质子泵抑制剂与维持性血液透析患者感染的相关性研究

杨仲煌 贾李跃 王牡丹 朱 源 董芍芍

浙江省温州市人民医院肾内科，浙江温州 325000

维持性血液透析（hemodialysis，HD）患者是消化道出血的高危人群，其原因包括长期使用抗凝剂，预防或治疗心脑血管疾病使用抗血小板药物及本身存在消化道病变等。质子泵抑制剂作为防治消化道出血、消化性溃疡等消化道疾病的常用药物之一，在血液透析患者中使用非常普遍。目前越来越多的研究证据表明，质子泵抑制剂治疗慢性肾脏病长出现许多不良反应，如增加骨折发生的风险，引起低镁血症，增加心血管事件概率等。另外，除上述不良反应外，国外有报道发现质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）可导致维持性血液透析患者肺部感染风险增加，目前关于此方面的报道较少。本研究旨在探讨HD 患者长期使用质子泵抑制剂是否增加感染发生的风险，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2014 年1 月至2021 年12 月于浙江省温州市人民医院肾内科进行维持性血液透析的患者，根据有无使用质子泵抑制剂分为研究组（PPI 使用组，=87）与对照组（未使用PPI 组，=87）。入选标准：①年龄>18 岁；②每周透析至少3 次，每次透析3.5h以上，透析龄1 个月以上；③研究组规律使用质子泵抑制剂3 个月以上；④研究期间感染事件定义为需住院的严重细菌性感染，包括肺部感染、严重肠道感染、导管相关性感染、软组织感染、泌尿道感染等。排除标准：①使用糖皮质激素及免疫抑制剂者；②影响免疫系统的疾病，如艾滋病、白血病、粒细胞减少症者；③有既往顽固性感染病史；④慢性肝病者。本研究所有患者均知情同意并签署知情同意书，并获得浙江省温州市人民医院医学伦理委员会批准（伦理审批号2020–274）。

1.2 研究方法

（1）资料收集：收集患者的一般资料，包括性别、年龄、透析龄、血液透析导管比例、是否患糖尿病及合并感染情况；实验室指标包括两组入组时以及3 个月后血红蛋白、白蛋白、血磷、甲状旁腺素、甘油三酯、胆固醇、白细胞计数、中性粒细胞计数。

（2）用药方法：PPI 主要使用奥美拉唑肠溶胶囊（浙江金华康恩贝生物制药有限公司，国药准字H19991118，规格：20mg×14 粒），每日1 次，每次30mg，餐后服用。

1.3 观察指标

比较两组患者各项实验室指标及感染的发生率，及研究组使用PPI 治疗前后各项指标的变化，并应用多因素Logistic 回归分析验证PPI 与感染的相关性。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

共有174 例患者纳入本研究，其中男性109 例，女性65 例，平均年龄（64.40±10.69）岁。伴有糖尿病77 例，伴有高血压病161 例。全部患者采用随机数字表法分为研究组与对照组，每组各87 例，两组患者在性别、合并糖尿病、透析龄、经血液透析导管比例方面比较，差异无统计学意义（>0.05），具有可比性。研究组年龄大于对照组，差异有统计学意义（<0.05），详见表1。

表1 两组患者一般资料比较[n（%），]

2.2 两组患者各项实验室指标比较

两组患者血红蛋白、白蛋白、血磷、甲状旁腺素、甘油三酯、总胆固醇、白细胞计数、中性粒细胞计数比较，差异无统计学意义（>0.05），详见表2。

表2 两组患者各项实验室指标比较（）

2.3 两组感染事件比较

研究组发生感染事件共41 例，其中呼吸道感染19 例，血液透析导管感染6 例，败血症4 例，肠道感染3 例，胆道感染2 例，尿路感染2 例，肛周脓肿1 例，软组织感染4 例。对照组发生感染事件19例，呼吸道感染11 例，血液透析导管感染2 例，败血症1 例，软组织感染3 例，尿路感染2 例，研究组感染发生率（47.13%）大于对照组（21.84%），差异有统计学意义（χ=9.958，<0.001）。

2.4 维持性血液透析患者感染事件的多因素Logistic回归分析

进一步采用Logistic 多因素回归分析，筛选调整混杂因素，选择感染事件作因变量，年龄、PPI 使用情况、合并糖尿病、白蛋白、白细胞计数、粒细胞计数、血红蛋白作自变量，结果显示，年龄、血红蛋白、PPI 使用与感染发生呈正相关，而透析龄、糖尿病、白蛋白与感染发生无明显相关，提示使用PPI是感染事件的独立危险因素（χ=8.859，=0.003），见表3。

表3 维持性血液透析患者感染事件的多因素Logistic 回归分析

2.5 研究组使用PPI 治疗前后各项指标比较

研究组患者用药前后白蛋白、血磷、甲状旁腺素、甘油三酯、总胆固醇比较，差异无统计学意义（>0.05），血红蛋白较用药前升高，白细胞计数及中性粒细胞计数较用药前降低（<0.05），见表4。

表4 研究组使用PPI 治疗前后各项指标比较（）

3 讨论

维持性血液透析患者是各种感染的高危人群，有研究发现感染是血液透析患者住院及死亡的第二大原因，占透析患者住院总数近1/4，与透析患者年龄偏大、免疫机能减退、院内交叉感染等有关，感染风险的增加是否与药物有关目前尚无定论。Lambert等的Meta 分析发现使用质子泵抑制剂能增加患者感染社区获得性肺炎发生的风险。

质子泵抑制剂是一种制酸剂，通过HK–ATP酶起到抑制胃酸分泌的作用，目前被广泛应用于伴有胃酸反流异常、消化性溃疡、消化道出血等高风险的透析患者，短期应用尚未发现明显临床不良反应，但长期使用可能会出现各种不良反应，如骨折、肺部感染、低镁血症、腹腔感染、急性间质性肾炎、肾功能损伤等。其中PPI 引起感染的报道目前较少，许多研究均发现质子泵抑制剂的长期使用导致肺部感染风险增加。几项研究选定的人群均为肾功能正常患者，对于终末期肾脏病患者使用质子泵抑制剂的相关报道多集中于腹膜透析患者，多项研究显示质子泵抑制剂增加腹膜透析患者发生腹膜炎的风险。目前对于血液透析患者使用PPI 是否增加感染风险报道较少。本研究总共入选174 例患者，其中87 例长期使用PPI，用药3 个月以上，通过统计分析，发现使用组PPI感染发生率较未使用PPI组高，其中，发生的感染事件主要为肺部感染，此也与目前多数研究的研究结论一致，其次为血液透析导管感染、败血症、肠道感染、软组织感染、胆道感染。

目前对于PPI 导致感染风险增加的机制尚不十分明确。陈学波等的报道认为质子泵抑制剂会增加肺部感染发生的机会，其一可能由于质子泵抑制剂抑制胃酸分泌，从而导致胃液pH 值上升，引起细菌胃内繁殖增多，进而移位进入呼吸道，引起呼吸道感染。也有国外学者认为PPI 可直接影响呼吸道的微环境，致病菌群更容易生长而导致感染。本研究中PPI使用组中有肠道感染3例，无不洁饮食病史，考虑可能与质子泵抑制剂引起胃酸分泌降低，胃肠道pH 值升高，胃酸黏膜屏障功能受损，导致致病菌繁殖有关，国外较多报道为艰难梭菌引起的肠道感染。但本研究中相关培养中未发现艰难梭菌生长，考虑其他肠道致病菌具有同样发病机制。PPI 使用可导致中性粒细胞、自然杀伤细胞功能下降，部分患者出现粒细胞减少，引起患者机体抵抗杀伤细菌的防御功能下降，从而更容易引起各种感染。质子泵抑制剂引起白细胞和粒细胞减少、功能下降的发病机制，据推测可能为：①质子泵抑制进入体内，可行成半抗原或全抗原抗体复合物，从而激活免疫系统，影响粒细胞的分化、成熟；②质子泵抑制剂有潜在骨髓抑制作用，可以影响粒系细胞的成熟。徐静研究发现1 例透析患者在使用奥美拉唑后出现粒细胞缺乏。张婷等的一篇系统性回顾研究总结分析了103 篇使用奥美拉唑治疗的相关报道，发现血液系统不良反应达26.97%，主要表现为白细胞减少。本研究发现质子泵抑制剂组用药后白细胞计数及中性粒细胞计数较用药前下降，与上述研究结论一致。许多研究显示，质子泵抑制剂影响患者的营养状态，质子泵抑制剂具有抑制胃酸分泌的作用，部分靠胃酸激活的消化酶如胃蛋白酶分泌受到影响，而导致维生素、铁、微量元素等的吸收下降，引起营养不良，而营养不良是影响透析患者预后的独立因素，营养不良的透析患者更容易发生感染。本研究发现：研究组使用质子泵抑制剂3 个月后血红蛋白反而较用药前有升高，考虑原因可能有：①部分患者使用质子泵抑制剂后消化道疾病病情改善；②影响贫血混杂因素较多，如促红细胞生成素、铁剂使用、微炎症状态等，可能导致结果偏倚。同时，本研究发现用药后血白蛋白、血脂等营养指标无明显变化，考虑与质子泵抑制剂使用时间短，尚未导致营养状态下降有关。

综上所述，长期使用质子泵抑制剂可能会改变血液透析患者机体内环境，降低营养水平及免疫力，且易发生感染。临床医生在选择使用质子泵抑制剂时应权衡利弊，减少不必要使用。本研究为回顾性病例对照研究，由于样本量小，对于质子泵抑制剂导致感染发生率增高的相关机制阐述仍不透彻，仍需大样本前瞻性研究及相关基础研究进一步证实。