4,4'-二硝基二苯基脲的合成研究进展

徐文琴，苏为科

（浙江工业大学药学院，浙江 310014）

4,4'-二硝基二苯基脲，简称DNC，CAS 号587-90-6。结构式为：

DNC 是一种具有对称结构的芳香族脲类化合物，是重要的医药、农药和染料中间体，为黄绿色固体。DNC 与2-羟基-4,6-二甲基嘧啶（HDP）等摩尔比复合成尼卡巴嗪，而尼卡巴嗪是一种高效、无毒、性能稳定、抗药性小，较理想的抗球虫类饲料添加剂，对鸡的多种艾美尔球虫有良好的防治果。对于由盲肠球虫引起的球虫病，即柔嫩艾美尔球虫病，单独的DNC 只有弱的抗球虫作用，与HDP 组成药物共晶后其抗球虫效果提高约10倍，与DNC复合主要是帮助改善DNC在生物体内的吸收效果。

DNC 的合成路线以原料来源不同可以分为光气法、异氰酸酯法、尿素法和三光气法，大致可以分为4种。

1 光气法

DNC 的早期合成是利用对硝基苯胺和光气反应，虽然该方法收率较高，但光气是一种剧毒气体，给运输和储存过程中带来不便，且不易控制气体投放量。

WLODARCZYK 等利用对硝基苯胺和光气在低于90 ℃下反应合成DNC[1]。KUTEPOV 等在此基础上以水为溶剂时收率18%，改变溶剂为硝基苯时收率达91%[2]。反应式为：

溶剂硝基苯和邻二氯苯的毒性较大，金美荣利用乙酸乙酯或乙酸丁酯溶剂中反应1 h，采用加热煮沸赶走未反应的光气，收率达86%[3]。

光气作为剧毒气体，即使吸入微量也能致使人、畜、禽等死亡。肺部吸入光气后，较轻的症状为咳嗽、咽喉发炎、黏膜充血，重则引起肺部淤血和肺水肿，甚至急性窒息性死亡。光气曾第1次世界大战时被用作化学武器，以光气为原料的化学反应存在重大安全隐患，稍有不慎，就会造成严重的环境污染和生态危害，并且由光气生成的盐酸对设备有腐蚀作用。

2 异氰酸酯法

异氰酸酯法合成DNC 的路线，是利用反应活性较高的对硝基苯异氰酸酯与胺类物质发生胺解或者与水发生水解，从而实现DNC 的合成。按异氰酸酯的原料来源可以分为异氰酸酯胺解法和异氰酸酯水解法。

SOLOMOS等以对硝基苯异氰酸酯和对硝基苯胺为原料，在室温下加入苯作为溶剂搅拌过夜得到DNC，二氧六环为溶剂时收率可达90%以上[4-6]。反应式为：

KIRBY 等发现对硝基苯异氰酸酯和对硝基苯胺以二氯甲烷为溶剂时，在三乙胺（NEt3）的催化下可以在室温下合成DNC[7-8]。

SYEDM等发现对硝基苯异氰酸酯在叔胺或吡啶类化合物的催化下也可以在室温合成DNC，实验数据表明在1,4-二氧六环为溶剂的条件下，三乙胺可以定量催化对硝基苯异氰酸酯生成DNC，DNC选择性可达到100%，且反应时间少于30 min[9]。反应式为：

PERVEEN 等利用对硝基苯异氰酸酯可以水解成对硝基苯胺的特性，在三乙胺的催化下，将对硝基苯异氰酸酯在二氧六环作溶液中反应3 min后将反应液倒入冰水中得到DNC，在此工艺下，对硝基苯异氰酸酯可以定量转化，DNC 的选择性可达99%[10]。

虽然利用异氰酸酯法合成DNC 的收率较高，但异氰酸酯在反应过程中可能发生自身聚合，形成二聚物或者多聚物，并且异氰酸酯的价格较昂贵，难以实现工业化生产。

3 尿素法

尿素法合成DNC 的路线是利用对硝基苯胺和尿素为原料合成DNC，该工艺所需原料易得且价格较便宜。

王道全等发现对硝基苯胺和尿素在无溶剂的条件下，通过旋转熔融法合成DNC，收率为80%[11]。反应式为：

但反应温度高达300 ℃，目前以蒸气为加热方式的工厂远不能满足此反应的加热条件，需购买特殊加热装置。

周美华等利用对硝基苯胺和尿素在DMF 溶剂中回流5 h得DNC收率为80%[12]。

文献报道了对硝基苯胺盐酸盐在溶剂邻苯二甲酸二丁酯中与尿素缩合而成DNC，但该反应所需温度为180～200 ℃。该工艺使用高沸点溶剂，给后处理带来困难且不易回收[13-15]。

LI 等使用水为溶剂，CeCl3·7H2O-KI 为催化剂，PEG-400为相转移催化剂，在微波辐射20 min下合成DNC，收率83%[16]。该工艺有一定的创新性，但工业化生产的设备受到限制。

在无溶剂的条件下，PASHA 等利用I2 和Zn-Cl2作催化剂，催化尿素与对硝基苯胺发生胺解生成DNC的路线，该方法所需温度为90～95 ℃，收率可达98%[17-18]。

4 三光气法

三光气具有高效低毒等特性，可以有效代替剧毒光气，是目前工业化生产中使用较广泛的试剂。使用三光气代替光气和对硝基苯胺反应制备DNC，在反应过程中，除了生成DNC 之外，还生成副产物HCl，HCl会和体系中的对硝基苯胺成铵盐，使得反应难以进行完全[19-20]。三乙胺及吡啶等有机碱作为缚酸剂可以用来吸收副产物HCl，但产生的有机胺盐废水较难处理[21]。

LEIWS 等在三乙胺为缚酸剂下，利用对硝基苯胺和三光气在CH2Cl2溶液中室温反应30 min 后通过旋转蒸发溶剂得固体，向所得固体加入对硝基苯胺和CH2Cl2溶液，回流30 min 得DNC，所得产率为80%[22]。反应式为：

5 其 他

除了以上4种制备方法外，GEE等利用回旋加速器中产生的CO2和对硝基苯胺为原料合成DNC，收率为70%[23]。反应式为：

该法充分利用温室气体CO2，可实现资源循环利用，但收率偏低。

HARISH 等以对硝基苯胺和碳酸二乙酯为原料，在无溶剂条件下利用AlP(KH2PO4)为催化剂，于135 ℃下反应2.5 h 合成DNC，此工艺条件下DNC收率仅为54%[24]。反应式为：

GALINA等报道了1种催化芳基卤素转化成二芳基脲的合成方法，利用对硝基溴苯和尿素为原料在Pd2dba3·CHCl3和Xantphos存在下以Cs2CO3为碱性催化剂，在1,4-二氧六环溶液中于100 ℃下反应4 h得DNC收率为75%[25]。反应式为：

6 总结与展望

随着社会经济的快速发展和人们生活水平不断提高，国家及社会对环保的要求也越来越高。DNC 的合成工艺较多，以剧毒光气为原料合成DNC 的路线已被工业化生产所淘汰；以价格较昂贵的对硝基苯异氰酸酯为原料合成DNC 的路线也不适用于工业化生产；以尿素和对硝基苯胺为原料合成DNC 时所需反应温度较高，需使用高沸点溶剂作为反应溶剂，造成溶剂回收困难；目前工业化生产主要以对硝基苯胺和三光气为原料合成DNC，该工艺所需反应时间短，收率高，需加入有机碱作为缚酸剂促进反应进行，但有机碱会与反应过程中产生的HCl形成铵盐，铵盐的处理也较困难，不可轻易排放至环境中。

现在工艺的要求更多地倾向于减少污染和废弃物的排放，以及对环境的污染，最重要的是能够实现资源再循环和减少温室气体的排放。因此，亟待解决的问题包括使用大量有机溶剂和缚酸剂，未来可以提出一种更绿色环保的合成工艺来合成DNC，避免使用大量有机溶剂，寻找一种可代替缚酸剂的催化剂来促进该反应进行。随着对DNC 的深入研究，将来有望建立更绿色环保经济的DNC产业化工艺路线。