LEEP联合干扰素和抗HPV生物蛋白敷料治疗HSIL伴高危型人乳头瘤病毒感染效果

张 媛 糜媛媛 谢 绮 陈 燕

1.江南大学附属医院(无锡，214000)；2.广东省东莞市南城医院

宫颈癌前病变分为高级别鳞状上皮内病变(HSIL)和低级别鳞状上皮内病变(LSIL)，其中HSIL病变程度较高，易发展为宫颈癌，往往需要手术治疗。高危型人乳头瘤病毒(HPV)感染是导致宫颈癌的重要病因[1]。及时治疗HSIL伴高危型HPV感染可降低宫颈癌的发生率。目前对于高危型HPV感染引起的宫颈病变，宫颈环形电切术(LEEP)是一种常用疗法，具有诊断和治疗双重作用[2]。单一LEEP治疗HSIL伴HPV感染虽可有效切除瘤变组织，但难以彻底清除高危型HPV，短期复发率较高，后期仍可导致宫颈上皮病变引发癌症[3]。因此在LEEP后可采取药物治疗，可巩固LEEP手术治疗效果。重组人干扰素α-2b是治疗HPV感染的抗病毒药，可通过提高局部抵抗力抑制病毒遗传物质复制，清除HPV[4]。抗HPV生物蛋白敷料主要成分为JB蛋白和卡波姆，可有效阻断HPV感染基底细胞，促进创面愈合。但目前少有LEEP联合重组人感染素α-2b和抗HPV生物蛋白敷料治疗HSIL伴高危型HPV的报道。本研究探讨LEEP联合重组人干扰素α-2b阴道泡腾胶囊及抗HPV生物蛋白敷料对HSIL伴高危型HPV感染的治疗效果。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2019年1月-2020年12月本院收治的采用LEEP术治疗的HSIL伴高危型HPV感染患者。纳入标准：①符合HSIL伴高危型HPV感染诊断标准[5]，经组织病理活检确诊；②年龄21～61岁；③符合LEEP术治疗指征。排除标准：①合并恶性肿瘤；②合并心、肝、肾等重要器官功能障碍；③妊娠或哺乳期。本研究经医院伦理委员会批准。根据患者意愿分组，患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

LEEP术治疗：两组患者常规消毒铺巾，阴道拉钩暴露宫颈，复方碘溶液行宫颈染色，未染色区域即为病灶部位，向下牵引病灶，根据转化区的类型决定宫颈切除的类型。病变局限者采用单步切除法，病灶边缘外侧3～5 mm处为切割起点，从宫颈6点向12点方向自下而上切除，采用三角电极或鱼钩状电极时，宫颈口为支点顺时针切除病变组织；病变范围大、无法一次切除者采用多步切除法，根据病变情况，参照单步切除法，对宫颈病变外侧缘、锥底部等进行补切。若创面有出血点，则采用电灼止血，并填塞纱布。术后24h取出阴道纱布，观察术后创面情况。联合组：抗HPV生物蛋白敷料先治疗1个疗程，然后重组人干扰素α-2b治疗2个疗程。睡前清洁外阴后，将抗HPV生物蛋白敷料推注至宫颈，1支/次，隔日1次，10次为1个疗程。上个疗程月经结束后，将重组人干扰素α2b阴道泡腾胶囊(上海华新生物高技术有限公司)80万IU/片置于阴道后穹窿处，均睡前清洁外阴后自行放置，8d为1个疗程，放置时需避开月经期和创面脱痂出血期。每次月经后给药，1个月经周期为1个疗程共治疗3个疗程。

1.3 观察指标

治疗6个月经周期后评价疗效。显效为所有HPV亚型检测均转为阴性；有效为治疗后至少有1种HPV亚型转为阴性；无效为无HPV亚型转为阴性。总有效=显效+有效。HPV病毒载量以HPV相对光化学值/临界值(RLU/CO)表示，治疗前后采用专用棉签采集患者宫颈分泌物，利用二代杂交捕获法检测HPV病毒载量；取宫颈组织，采用免疫组织化学SP法检测Survivin、Ki-67表达水平，计算阳性表达率。术后第1、2月复查，观察宫颈术后并发症发生情况；术后6、12个月复查，观察两组HPV转阴率。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 一般资料

对照组46例，年龄(33.2±5.6)岁(21～56)，体质指数(BMI)(21.9±1.6)kg/m2(18～26)；联合组46例，年龄(33.4±5.6)岁(23～61)，BMI(21.9±1.4)kg/m2(18～26)。两组一般资料比较无差异(P>0.05)。

2.2 临床疗效

治疗总有效率联合组高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较[例(%)]

2.3 HPV病毒载量、Survivin、Ki-67水平

重复测量方差分析显示时点效应、组间效应、时点和组间的交互效应均可显著影响HPV病毒载量水平和Survivin、Ki-67阳性率变化(P<0.05)；且治疗后HPV病毒载量水平和Survivin、Ki-67阳性率下降程度联合组高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后HPV病毒载量、Survivin、Ki-67水平比较

2.4 术后并发症和高危型HPV情况

两组宫颈粘连等并发症发生率无差异(P>0.05)；联合组术后6、12个月转阴率高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组术后不良反应及HPV转阴情况比较[例(%)]

3 讨论

HPV是一种以接触传播和性传播为主的DNA病毒[6]。多数HPV感染可由自身免疫系统逐渐清除，但高危型持续感染可引发宫颈病变，甚至诱发宫颈癌[7-9]。因此，治疗宫颈HSIL伴高危型HPV感染，对减少宫颈癌发生意义重大。

LEEP为治疗HSIL的一种常用妇科手术方式，其不仅可以切除病变组织达到治疗的目的，而且可检查宫颈其他组织是否出现病变或宫颈癌。但LEEP术仅能切除病变组织，不能根除HPV感染，术后易复发，故临床通常采用局部给药提高病毒清除效果[10]。重组人干扰素α-2b 阴道泡腾胶囊是用于治疗HPV感染引起的宫颈病变等疾病的干扰药物，可调节多重免疫，提高机体对HPV的清除能力，有效调节雌二醇和孕酮水平，改善阴道内环境，促进术后宫颈修复再生[11]。应用重组人干扰素α-2b前，应用抗HPV生物蛋白敷料可有效吸附失活HPV并排出体外，且加快受损组织修复再生。本研究结果显示，联合组治疗总有效率、术后6、12个月转阴率均高于对照组，HPV病毒载量下降程度大于对照组，说明LEEP术后予以重组人干扰素α-2b和抗HPV生物蛋白敷料治疗，可显著提高临床疗效，与谢秀梅等[12]报道结果一致。可能原因：术后使用抗HPV生物蛋白敷料可有效清除HPV感染，促进创面愈合，而重组人干扰素α-2b阴道泡腾胶囊可利用泡腾气泡推动药物使其冲锋分布于手术创面，激活靶细胞抗病毒蛋白基因，阻断病毒复制，增加机体抗病毒能力，从而弥补了LEEP术对HPV病毒清除不彻底的缺陷，提高HPV清除力，改善LEEP术治疗效果。Survivin、Ki-67在宫颈病变患者中常呈高表达，与HSIL术后转归关系密切[13-14]。Survivin作为凋亡抑制性蛋白，可调节细胞周期蛋白依赖性激酶家族成员CDK4水平，抑制细胞凋亡；Ki-67是反映恶性细胞增殖活性的指标，随着宫颈上皮内瘤变(CIN)级别的升高，阳性率增加[15]。本研究治疗后联合组Survivin、Ki-67阳性率下降程度高于对照组，说明在LEEP术后应用重组人干扰素α-2b阴道泡腾胶囊和抗HPV生物蛋白敷料可促进HPV感染好转。此外，LEEP手术会造成宫颈粘连等并发症[16]。本研究中两组宫颈粘连发生率均较低且未见差异，说明采用LEEP术联合重组人干扰素α-2b和抗HPV生物蛋白敷料治疗安全性较好。

综上所述，对HSIL伴高危型HPV感染患者采用LEEP术联合重组人干扰素α-2b和抗HPV生物蛋白敷料进行治疗，可有效抑制病毒增殖，促进高危型HPV转阴，降低术后复发率。但本研究纳入样本量相对较少，且随访时间仅1年，未对长远复发情况进行随访分析，仍有待扩大样本量和随访时间进一步探究。