20 Hz rTMS联合奥氮平治疗精神分裂症临床症状及认知功能的研究

精神分裂症是一组病因未明的重性精神障碍，具有认知、思维、情感、行为等多方面精神活动异常，并导致严重的职业和社会功能损害

。奥氮平对精神分裂症阳性症状的疗效已经得到临床认可，但治疗阴性症状和认知功能方面疗效仍不理想

。重复经颅磁刺激(rTMS)在精神分裂症的治疗中得到了广泛的应用，有研究

表明，高频rTMS联用药物改善临床症状及认知功能效果较好，不良反应轻微，相对安全，可接受性好。本课题组前期研究

发现，高频(10 Hz)rTMS联合抗精神病药物治疗4周能有效改善精神分裂症患者的阴性症状和认知功能。本研究旨在探讨20 Hz rTMS联合奥氮平治疗精神分裂症患者精神症状、认知功能的疗效及安全性。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2019年1月至2020年6月就诊于联勤保障部队第九八八医院精神科的住院患者75例，按随机数字表分为研究组和对照组。研究组38例，男21例，女17例；对照组37例，男23例，女14例。两组间年龄、病程、受教育年限、奥氮平用量等一般临床资料均差异无统计学意义(

＞0.05)，见表1。

1.2 选取标准 纳入标准：年龄18～45岁；受教育年限9年以上；右利手；诊断符合ICD-10精神与行为障碍中精神分裂症诊断标准；阳性和阴性症状量表(PANSS)总分≥60分；入组1个月前未服用抗精神病药物；未接受过MECT、rTMS、tDCS等物理治疗。排除标准：伴有严重躯体疾病；精神活性物质滥用或酒精依赖者；严重冲动或其他情况不能完成量表检查及不能配合rTMS者；带有心脏起搏器或耳蜗植入者。

1.3 治疗方法 研究组和对照组均应用奥氮平(江苏豪森国药准字H20052688，5 mg×14片)治疗，起始量5 mg/d，根据情况1周左右加至15～20 mg/d。研究组使用英国Magstim公司生产的Rapid2经颅磁刺激仪。患者平卧在治疗床，选用8字型线圈，刺激部位为左侧前额叶背外侧皮质(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)，刺激频率为20 Hz，刺激强度为100%运动阈值(motorthreshold，MT)，每次治疗由20个治疗序列组成，每个序列连续刺激5 s，序列间隔30 s，每次治疗共计1 000次刺激，20 min/次，5次/周，持续4周。

1.4 观察指标 ①临床症状评估，以PANSS分值进行判断。在治疗前和治疗第4周末，由不参与本研究的主治医师对患者进行PANSS量表评估，PANSS量表从阳性症状分、阴性症状分、一般症状分3个维度进行评价，分值越高提示患者症状越严重。②注意力、记忆力等认知功能的评估，以探究性眼动检查(EEM)结果进行测定，由经过专业培训的医师在治疗前及治疗后4周末进行评估。EEM测定采用上海产迪康DEM.2000型眼动检测仪。具体方法：让受试者坐在椅子上，观看前方屏幕。在屏幕上先显示第1个S形图样(S1)，持续15 s，请受试者仔细观察，仪器自动记录15 s内的凝视点，并予计数，作为凝视点数(the number of eye fixations，NEF)。然后在屏幕上再分别显示第2个和第3个S形图样(S2、S3)，这2个图形与第1个图形均略有差别，每个图形持续15 s，请受试者仔细观察，反复询问受试者“与第1个图形还有什么不同”，直至受试者回答“没有什么不同”时，开始记录在7个区域内的凝视点(每区只计1点)，共5S，作为反应性探索评分 (responsive search score，RSS)。以判别分析值(D值) 进行判定，D值＝(10.265－0.065×NEF－0.871×RSS)

。③不良反应采用治疗时出现的副反应量表(TESS)进行评分。

2.2 两组患者EEM分值比较 组内比较，两组治疗4周后，NEF升高、RSS升高、D值下降，与治疗前比较，差异有统计学意义(

＜0.05)。组间比较：治疗前两组的NEF、RSS及D值相比较，差异无统计学意义(

＞0.05)；治疗4周后，研究组NEF、RSS高于对照组，D值低于对照组，均差异有统计学意义(

＜0.05)，见表3。

2 结果

什寒村是海南岛上海拔最高的村庄之一。什寒村之所以拥有天然氧吧的称号，而且适宜居住、养生、旅游等，是因为这里优质的空气。什寒村处于海南三大河流之一的昌化江流域，拥有茂盛的森林、众多的溪流，每一立方米含30000个至40000个负氧离子。同时还拥有许多丰富的资源如生态旅游资源、健康养生资源等，被比喻为"天上什寒"、"天然氧吧"。

2.1 两组患者PANSS评分比较 组内比较，研究组与对照组治疗4周后PANSS量表阳性症状分、阴性症状分、一般症状分、总分均低于治疗前，差异有统计学意义(

＜0.05)。组间比较：治疗前两组的PANSS量表相比较，差异无统计学意义(

＞0.05)；治疗4周后，研究组总分、阴性症状分及一般症状分低于对照组，差异有统计学意义(

＜0.05)，两组的阳性症状分比较，差异无统计学意义(

＞0.05)，见表2。

式中：yi,j表示新位置的植株，xi,j∈[aj，bj]表示Xi的第j条路径值，aj，bj分别为搜索空间的上边界值与下边界值，α是[0,1]的随机数。将种群按照适应度值优劣分为两类：

2.3 两组患者不良反应发生率比较 应用TESS量表对两组进行不良反应监测，两组在治疗过程中出现嗜睡、静坐不能、便秘、头痛、体质量增加等不良反应。研究组出现不良反应例数为13例，发生率为34.2%，对照组不良反应发生例数为11例，发生率29.7%，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(

＞0.05)，见表4。

基于共词分析法的基本原理，本研究中笔者运用中国医科大学医学信息学院开发的书目共现分析软件 [2] （Bibliographic Item Co-Occurrence Matrix Builder，Bicomb）提取文献数据集中的关键词，经数据清洗后，统计关键词频次。由于频次为1次的关键词在网络可视化中是孤立点，故在后续的网络分析中将其去除，只纳入频次2次及以上的关键词共69个，形成69*69的关键词共现矩阵，以供后续的网络可视化分析。

精神分裂症临床症状主要包括阳性症状，阴性症状及认知功能损害。阳性症状在临床上治疗难度相对容易，而单用药物治疗阴性症状和认知功能损害的治疗效果不尽如人意，而阴性症状和认知损害是影响社会功能恢复的重要因素

。高频rTMS作为临床上治疗精神分裂症的物理治疗方法，对阴性症状和认知功能有一定的治疗效果

。

3 讨论

该钢结构桁架桥项目设计中，选用Q345qd材质钢型材料，采用两榀下承式桁架方案。钢桁架的总高度为6.7m，跨度为62.68m。主桁采用带竖杆的华伦式三角形腹杆体系，节间长度9m，主桁高度6m，高跨比为1/10.45。两片主桁主心距采用5.6m，宽跨比为1/11.19，桥面宽度5.2m。

研究

表明高频rTMS是通过刺激谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体进而影响突触的可塑性，推断rTMS可刺激突触后膜NMDA受体Ca

通道，引起长时程增强效应，从而改善精神分裂症患者的阴性症状。本研究结果发现，治疗4周末联合经颅磁刺激患者的阴性症状分、一般项目及总分较单用奥氮平的患者下降更为明显，而阳性分下降无明显差异。冉胜兰等

研究发现20 Hz rTMS刺激L-DLPFC治疗精神分裂症能有效改善阴性症状，和本研究结果一致。国内外研究

发现，20 Hz rTMS对精神分裂症阴性症状有不同程度的疗效，支持本研究结果。结果提示：20 Hz rTMS联合奥氮平治疗精神分裂症阴性症状方面，要优于单用奥氮平治疗。

认知功能的改善，是判断精神疾病恢复的重要指标，也是患者恢复社会功能的重要因素

。EEM主要是对被检查者的注意力、记忆力的反复测定，从而反映患者注意力、记忆力等认知功能，是比较客观的生物学指标之一，现已得到临床认可

。本研究发现，经过4周的治疗，20 Hz rTMS联合奥氮平治疗的患者较单用奥氮平的患者NEF、RSS上升及D值下降更为明显。吴志杰等

发现20 Hz rTMS刺激L-DLPFC联合奥氮平对精神分裂症患者注意力、记忆力等认知功能的效果显著，支持本研究结果。Xiu等

也发现20 Hz rTMS联合抗精神药物对精神分裂症患者记忆力等认知功能的改善有良好的效果，支持本研究结果。但该研究的治疗周期为8周，时间较本研究长，考虑可能该研究选取的患者为慢性精神分裂症患者，选取对象较本研究发病年龄大，病程长，认知损害较重，需要更长的时间改善认知症状。Francis等

选取了18～35岁，病史小于5年精神分裂症患者，应用20 Hz rTMS经过2周的治疗，认知功能就有了明显改善，说明年龄偏小，病史偏短的，认知功能改善更快。上述结果均提示20 Hz rTMS合并奥氮平治疗，对记忆力、注意力等方面的认知功能的改善，要优于单用奥氮平治疗。

有资料

显示：经颅磁刺激常见副反应主要为轻微的头痛，本研究中联用20 Hz rTMS治疗的患者出现5例头痛，所有治疗患者均未出现严重不良反应，均未影响治疗方案的进展。其他偶发的副反应如癫痫、短暂躁狂发作、晕厥等，在治疗过程中均未出现。

综上所述，20 Hz rTMS 联合奥氮平刺激L-DLPFC 4周，能有效地改善精神分裂症患者阴性症状及注意力、记忆力，优于单用奥氮平治疗，且安全性较好。本研究刺激部位及频率单一，且研究样本量较少，以后的研究中，可通过刺激不同部位及采用不同频率进行对比研究。

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