ATXN8异常扩增引起双侧肥大性下橄榄核变性1例报告

鲍汉中， 兰 瑞， 王保奇， 邹旭欢， 史 倩， 齐桃桃， 刘露露

肥大性下橄榄核变性(hypertrophic olivary degeneration,HOD)是一种较为少见的下橄榄核神经元变性，是由于小脑齿状核、中脑红核和延髓橄榄核神经通路受损后的迟发性病理学改变。双侧HOD较单侧HOD少见，而据我们所知ATXN8异常扩增引起的双侧肥大性下橄榄核变性目前中英文文献中尚未见报道。我院2021年收治1例ATXN8异常扩增引起的双侧肥大性下橄榄核变性患者，报道如下。

1 病例简介

患者，男性，47岁，因“左下肢近端不适，行走不稳9 y，加重4个月”于2021年1月12日入住我院脑病科病区。9 y前饮酒后出现下肢无力，行走不稳，写字时头部不自主晃动，未诊疗，于2013年2月、2018年8月、2019年8月先后就诊于郑州某院，诊断为：脊髓亚急性联合变性。4 m前与家人生气后行走不稳，且夜间加重，言语笨拙，含糊，入院症见：嗜睡，行走不稳，言语笨拙，含糊，饮水呛咳，共济失调。既往因甲状腺结节行甲状腺部分切除术7 y，间断口服左甲状腺素片 50 μg qd，3 y前患焦虑症，口服药物不详，否认“高血压、糖尿病、脑梗死、脑出血”病史。

神经系统体检：意识内容无障碍，计算力、记忆力、理解力、定向力正常，言语笨拙，含糊，饮水呛咳，腭肌阵挛，双侧咽反射消失，阔基底步态，不能独自站立或行走，右下肢肌张力增高、轻瘫试验阳性，双侧指鼻试验、跟膝胫试验欠稳准，右侧轮替试验欠灵活，闭目难立征阳性，闭目后立即摔倒。右上肢、双下肢两点辨别觉减退，右下肢图形觉减退，深反射消失，未引出腱反射，双侧奥本海姆征弱阳性，巴氏征、查多克征阴性，脑膜刺激征阴性。

辅助检查：颈椎平扫：延髓上部下橄榄核水平，延髓中前部分形态增大，提示双侧橄榄核体积增大，呈高信号改变，可见小脑萎缩(见图1)。头部增强MRI：脑实质内未见明显异常强化灶。弥散张量成像未见明显异常。血脂：甘油三酯2.24 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇0.99 mmol/L。血糖、糖化血红蛋白、血清同型半胱氨酸测定、脑脊液常规、脑脊液生化、脑脊液革兰+抗酸+墨汁染色、脑脊液病毒检测、脑脊液培养未见明显异常，血清及脑脊液中枢神经系统脱髓鞘阴性，寡克隆区带正常。随后进行毛细管电泳提示受检者ATXN8的CAG重复单元数目为(28，>111)，可见明显扩增(见图2)。

治疗：给予以改善循环和脑代谢功能、营养神经、针灸治疗，患者行走不稳、构音不清、饮水呛咳、共济失调较前略有改善。

2 讨 论

HOD是特殊的跨神经突触变性，继发于小脑齿状核、中脑红核和延髓橄榄核(Guillain-Mollaret三角，GMT)内的下橄榄传入纤维的损伤。病理上可见橄榄核神经微丝增殖及粗面内质网囊泡大量形成，导致胞质空泡样变性和星型胶质细胞呈显著的增生[1]。发生于中脑、脑桥被盖部、小脑上脚以及小脑的病变，可造成GMT破坏，进而上运动神经元对下橄榄核神经元的抑制减弱或消失，而出现异常活动，进而造成HOD发生。同侧的HOD常由中央被盖束或红核的病变引起，对侧的HOD常继发于小脑上角或者齿状核的病变，而双侧HOD常发生于病变位于结膜臂或累及双侧中央被盖束或者小脑上脚时[2]。HOD多继发于脑梗死、中毒、创伤或手术、肿瘤、血管畸形或脑出血等，罕见的原发疾病如视神经脊髓炎、Wilson病也可导致HOD[3]。此外文献报道基因突变亦可导致HOD，如SURF1、POLG基因可导致线粒体功能紊乱导致HOD发生[4]。

HOD的临床特点主要为：GMT三角上的原发病变、特征性迟发性症状、MRI提示下橄榄核增大和T2WI序列上高信号。HOD经典临床表现是腭震颤(Palatal tremor，PT)、眼肌阵挛和眼球震颤，以及齿状核震颤，亦有少见的痉挛性斜颈症状的报道[3,5]。PT是典型的、节律性的1～3 Hz腭收缩，通常在刺激到GMT后10～11个月内发生[3]。PT被认为是HOD的标志症状，但并非所有的HOD患者都表现出来。本例患者神经系统检查可见腭肌阵挛、眼球震颤、阔基底步态、共济失调等，均为HOD典型表现。下橄榄核增大、T2WI序列高信号是HOD的MRI主要表现。有报道总结了HOD下橄榄MRI表现的时间变化规律：(1)T2加权像和质子像在原发病灶1个月后信号增高；(2)6个月后下橄榄核体积增大，并T2加权像和质子像上高信号；(3)下橄榄核体积增大在3～4 y后缓解，仍可见T2加权像和质子像上高信号[1]。在结合HOD典型症状的情况下，应尽早行头部MRI及DTT、DTI等检查，最近大量研究表明，DTI可以证明和量化HOD患者对GMT的破坏[6]。

脊髓小脑共济失调8型(SCA8)是一种常染色体显性遗传神经退行性疾病，是世界范围内相对罕见的SCA亚型，约占全世界常染色体显性遗传性共济失调的2%～5%，亚洲人种较少见。它由双向表达的两个重叠基因ATXN8OS和ATXN8的重复CTA/CTG扩增引起[7]，常选择性累及某一区域的神经元，往往是对称性改变，主要累及小脑、脑干和脊髓，但也可能涉及神经系统其他部位。SCA8多于成年发病，主要临床表现为缓慢进行性共济失调、步态共济失调、构音障碍和眼球震颤等[8,9]，具有很高的临床特异性，部分患者表现出认知或精神功能障碍[10～13]。SCA8患者的头部MRI通常显示蚓部和小脑半球萎缩[14]。

文献检索发现，SCA8引起双侧HOD尚未见相关报道。根据患者的病史、临床表现与SCA8特点相符，MRI提示下橄榄核显著肥大，FLAIR及T2WI序列提示高信号，为典型的HOD核磁表现，同时可见小脑萎缩。进一步行遗传病基因毛细管电泳检测，将患者的片段与已知重复数的标准DNA片段进行对照，电泳后分析数据，发现患者ATXN8的CAG重复单元数目为28和>111，可见明显扩增(见图2)。考虑为ATXN8的CAG异常扩增引起的双侧肥大性下橄榄核变性。文献报道，SCA8患者脑解剖结果显示，浦肯野细胞变性伴纤维堆积，下橄榄核和黑质神经元变性。神经病理学上，浦肯野细胞、下橄榄核、黑质神经元变性和中脑导水管周围胶质增生明显，而神经元的丢失会对橄榄核、基底节、小脑产生不同程度的影响[15]。我们考虑是SCA8患者可能因小脑浦肯野细胞及下橄榄核神经元的变性，造成了GMT三角的神经通路受损，进而引起HOD。

本例报道的ATXN8异常扩增引起双侧肥大性下橄榄核变性，为我们更好的了解SCA8的病理发展过程提供了独特的影像资料。在临床工作中注意识别和加深对该病的认识。遗憾的是因为患者家庭经济原因，未能行家系检测。我们将继续随访该例患者以观察疾病的进展。