兰索拉唑预防应激性溃疡有效性和安全性的Meta分析

王 楠，李岩峰*，闫宇青，李闻新

0 引言

应激性溃疡(Stress ulcer，SU)是指机体在各类严重创伤、危重疾病等应激状态下发生的急性胃肠道黏膜糜烂、溃疡等病变，严重者可发生消化道出血，可使原有疾病加重及恶化，增加病死率[1]。研究显示，SU并发出血的发生率为8%，病死率则高达50%～80%，为ICU患者常见死因之一[2]。我国一项流行病学调查结果显示，SU已是我国上消化道出血的第二常见原因[3]。SU起病隐匿、病死率高，早期预防SU是救治危重患者的重要环节。一些研究已经证实，与使用安慰剂或无预防措施相比，使用质子泵抑制剂(Proton pump inhibitors，PPIs)或H2受体拮抗剂(H2receptor antagonist，H2RA)能有效降低应激性溃疡出血(Stress ulcer bleeding，SUB)的发生率[4-5]。目前对于SU的预防获益与风险仍存在一定争议，部分研究认为，常规预防SU不能降低SUB的发生率，甚至增加院内获得性肺炎的发生风险[6-7]，而Barkun[8]和Alhazzani[9]则认为，没有发现PPIs增加院内获得性肺炎发生率的证据。

我国应激性溃疡防治专家建议(2018版)介绍临床常用预防SU的药物包括PPIs、H2RA、胃黏膜保护剂、抗酸药，近期研究认为，PPIs是预防SU的首选药物[1,10]。目前常用的PPIs主要包括泮托拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑和雷贝拉唑等。已有大量研究证实泮托拉唑和奥美拉唑在各类疾病中预防SU的有效性和安全性[11-14]，尚无兰索拉唑预防SU的系统评价，现有随机对照试验(Randomized controlled trial，RCT)样本量小，所得结论不一致且参考价值较低。因此，本研究采用Meta分析方法对兰索拉唑预防SU的有效性和安全性进行系统评价，以期为临床用药提供循证药学参考。

1 材料与方法

1.1 检索策略 以“兰索拉唑”“溃疡”“应激性溃疡”“应激性出血”“应激性胃黏膜病变”“cushing′s溃疡”为中文检索词检索中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)和万方数据库；以“lansoprazole”“ulcer”“stress ulcer”“stress ulcer bleeding”“stress-related mucosal disease”“cushing′s ulcer”“stress-related mucosal disease”“stress-related injury”为英文检索词检索PubMed、Cochrane Library、EmBase，检索时间为自建库起至2021年7月10日。同时手动检索文献纳入研究，避免遗漏。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①试验类型为RCT，纳入研究的语种限定为中文和英文。②研究对象：使用兰索拉唑预防SU的患者，患者的疾病类型、性别、年龄均不限制。SU的诊断标准：有应激源相关病史或危险因素、在原发病后2周内出现上消化道出血症状、体征或实验室检查异常，即可拟诊SU；如内镜检查发现溃疡等病变存在，即可确诊[1]。③干预措施：试验组采用兰索拉唑预防SU；对照组采用其他药物或安慰剂预防SU，或不给予任何预防措施。④结局指标：有效性指标为SUB，安全性指标为ADR发生率。

1.2.2 排除标准 非RCT试验；动物试验或基础研究；综述、摘要等经验总结类文献；无法获取全文或准确数据的文献；重复发表的文献。

1.3 文献筛选和资料提取 由2名研究人员独立阅读全文进行筛选并交叉核对，意见不一致时通过讨论或由第三方解决。采用Excel制作数据提取表格，提取信息包括第一作者、发表年份、患者类型、样本量、年龄分布、干预措施、疗程及结局指标等内容。

1.4 质量评价 采用Cochrane系统评价员手册[15]提供的偏倚评价量表对纳入的文献进行质量评价，评价内容包括7个方面：①随机分配方法；②分配隐藏；③研究者和受试者的盲法；④研究结局评价者盲法；⑤结局数据的完整性；⑥选择性报告结果；⑦其他偏倚来源。每一项纳入的研究均需对上述7项做出“高风险”、“不清楚”、“低风险”的质量评价。由2名研究人员独立对纳入的文献进行质量评价，如遇分歧则与第三方讨论解决。

1.5 统计学分析 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。效应指标采用比值比(Odds ratio，OR)为统计量，并给出95%置信区间(95%CI)。用q检验结合I2对纳入研究进行异质性检验，如果P>0.1且I2<50%，认为异质性较低，采用固定效应模型进行分析；如果P≤0.1且I2>50%，认为异质性较高，则采用随机效应模型进行分析。采用倒漏斗图对发表偏倚进行评价。分别选取对照组中干预措施为奥美拉唑和患者类型为危重症患者的研究，根据用药疗程分为<7 d和≥7 d进行亚组分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 按照检索策略共检索出6 498篇文献，经过EndNote剔重后获得文献3 453篇，阅读文章标题和摘要，排除3 305篇文献，共纳入148篇进行全文评估，最终纳入12篇文献进行Meta分析。文献筛选流程详见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究基本特征 本研究共纳入12篇文献，包括1 398例患者，试验组713例，对照组685例，所有研究对象均为成年人。文献基本特征见表1。

表1 纳入研究基本特征

2.3 纳入研究的质量评价 纳入的12项研究均提及了随机分组，但仅4项研究[20-21,25,27]描述了采用随机数字表法，所有研究均未描述分配隐藏及盲法情况，12项研究均报告了完整的试验结果。纳入研究偏倚风险见图2。

图2 纳入研究偏倚风险总图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 SUB发生率 12项研究[16-27]报道了SUB发生率，各研究间异质性较低(P=0.65，I2=0)，采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果显示，试验组患者SUB发生率显著低于对照组，差异有统计学意义(OR=0.51，95%CI:0.34～0.77，P=0.001)。见图3。

图3 SUB发生率的森林图

2.4.2 SUB死亡的发生率 5项研究[16,18,23-24,26]报道了SUB死亡率，各研究间异质性较低(P=0.56，I2=0)，采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果显示，试验组患者SUB死亡的发生率低于对照组，差异无统计学意义(OR=0.84，95%CI:0.43～1.63，P=0.60)。见图4。

图4 SUB死亡的发生率的森林图

2.4.3 ADR发生率 4项研究[21,25-27]报道了ADR发生率。ADR主要包括腹泻、皮炎、肌痛、视觉异常和医院获得性肺炎。各研究间异质性较低(P=0.49，I2=0)，采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果显示，试验组患者ADR发生率略低于对照组，差异无统计学意义(OR=0.98，95%CI：0.59～1.64，P=0.94)。见图5。

图5 ADR发生率的森林图

2.4.4 亚组分析 选取对照组中干预措施为奥美拉唑的研究进行亚组分析，根据用药疗程分为<7 d和≥7 d，各研究间无统计学异质性(P=0.91，I2=0)。用药疗程<7 d的研究中SUB发生率(OR=0.75)略高于疗程≥7 d的研究(OR=0.70)，差异无统计学意义(P=0.32)。见表2。

选取患者类型为危重症患者的研究进行亚组分析，根据用药疗程分为<7 d和≥7 d，各研究间无统计学异质性(P=0.87，I2=0)。用药疗程<7 d的研究中SUB发生率(OR=0.75)略高于疗程≥7 d的研究(OR=0.68)，差异无统计学意义(P=0.31)。见表2。

表2 亚组分析结果

2.5 发表偏倚分析 12项研究的结局指标均含SUB发生率，进行发表偏倚分析，绘制倒漏斗图，图形呈倒漏斗状，左右基本对称，提示发表偏倚较小，结果较可靠。见图6。

图6 SUB发生率的倒漏斗图

3 讨论

兰索拉唑为第二代PPIs，主要经过CYP3A4和CYP2C19代谢。由于兰索拉唑在吡啶环4位侧链上引入氟原子，使其生物利用度比奥美拉唑高出30%以上[28]，因此其亲脂性比奥美拉唑更

强，在酸性条件下可以迅速地透过细胞膜转变为次磺酸及次磺酰衍生物而发挥效用，所以兰索拉唑比奥美拉唑疗效更好，不良反应更小。兰索拉唑能够促进胃窦部G细胞释放大量胃泌素，增加胃黏膜血流量，对胃黏膜细胞起营养作用。此外，兰索拉唑还可以提高胃黏膜电位，维持细胞膜稳定性，保护胃黏膜屏障功能。

本研究结果显示，试验组患者SUB发生率显著低于对照组，差异有统计学意义，而试验组患者SUB死亡率和ADR发生率均略低于对照组，差异无统计学意义。提示与奥美拉唑、复方铝酸铋、雷尼替丁、泮托拉唑、安慰剂或未给予药物预防相比，兰索拉唑能够有效降低SUB发生率。目前尚无法评价兰索拉唑对SUB引起的死亡率和ADR发生率是否产生影响。仅4项研究[21,25-27]报道了ADR发生情况，建议后续研究加强对ADR及其他指标的监测。

亚组分析结果显示，用药疗程<7 d的研究中SUB发生率略高于疗程≥7d的研究，差异无统计学意义，提示预防用药疗程可不超过7 d，但由于各研究中所给药品剂量不同，且受文献质量及样本量较小等因素限制，此结论仍需谨慎对待。

本研究存在一定局限：①纳入研究整体质量偏低，12项研究均未描述分配隐藏及盲法情况，仅有4项研究[20-21,25,27]描述了随机分配方法；②纳入研究的样本量偏小，整体说服力不足；③结局指标仅限于SUB发生率、SUB死亡率和ADR发生率，不够全面。2项研究[23,27]报道了用药前后胃液pH值的变化，但由于测量时间不一致，无法进行合并计算。因此，仍需开展多中心、大规模、高质量的临床试验进一步证实本研究的结论。

综上所述，兰索拉唑预防SUB的疗效明显优于其他药物，但对SUB引起的死亡的预防效果无法评价，且不能明确判断是否增加了ADR的发生。