复方倍他米松联合CO2点阵激光、PDL激光治疗瘢痕疙瘩疗效分析

李 妍，胥学冰，康贺军，唐亦复，史昌乾

瘢痕疙瘩作为一类皮肤创伤后异常修复的病理性瘢痕，指创面成纤维细胞大量增殖、胶原纤维细胞外基质过度沉积导致的常见皮肤纤维化疾病，主要继发于创伤、手术、烧伤、感染等，具有侵袭性生长、增生力强、复发率高等特征。轻者影响患者外在形象，重者可伴发疼痛、瘙痒，甚至累及功能活动，严重降低患者生活质量。目前临床上针对瘢痕疙瘩治疗主要包括药物注射、激光、手术切除、加压等方法，其中激光治疗凭借创伤小、见效快、并发症少等优点，成为近年来真皮损伤重塑的主流选择。CO点阵激光和脉冲染料激光(pulsedye lase，PDL)是近年来临床常用新型激光疗法，PDL激光能通过选择性光作用促进皮肤异常胶原蛋白分解代谢，CO点阵激光可有效剥脱减少瘢痕疙瘩并提升再生修复，对红斑明显、增生瘢痕严重患者具有较好疗效，且二者联合应用效果明显优于单独应用。一些难愈性瘢痕患者单纯接受激光治疗后，其6个月复发率及创伤愈合效果仍有待提升。为提升瘢痕疙瘩的临床疗效、降低复发率和减少并发症，本研究观察分析激光疗法、药物-激光联合等不同治疗方案的临床疗效。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2018-04至2019-12于我院接受治疗的111例瘢痕疙瘩患者作为研究对象，采用随机数字表法分为A组、B组、C组，每组37例。男64例，女47例，年龄平均(32.11±4.02)岁，瘢痕疙瘩均分布于颈部、躯干、四肢等部位。纳入标准：(1)符合2018年《中国瘢痕疙瘩临床治疗推荐指南》中瘢痕疙瘩的诊断标准：创伤后病变超过原始皮损范围，呈持续生长样的硬质充血结节状、片状或条索状的高出皮面组织，且病理检查证实皮肤良性纤维化改变，并发于皮肤创伤、感染、烧伤、手术等；(2)病程≥3个月；(3)近6个月未接受瘢痕疙瘩相关手术、激光及药物治疗等；(4)治疗期间患者临床资料完整，且随访期间依从性好，记录未见中断者。排除标准：(1)合并急慢性全身感染性疾病，如疱疹病毒感染、皮肤炎症活跃期等；(2)皮肤瘢痕处疑似病变；(3)对治疗后预期值超出实际；(4)瘢痕疙瘩位于头部(头皮)；(5)存在免疫系统疾病；(6)严重重要脏器功能或器质性损伤。三组患者性别、年龄、病程及皮损原因等比较，差异无统计学意义(>0.05，表1)，具有可比性。本研究已获得本院伦理审批，受试患者均签署知情同意书，整个诊疗流程严格遵守伦理原则，以保证患者隐私安全。

1.2 研究方法

1.2.1 A组 采用CO点阵激光+PDL激光治疗。治疗前，先热敷患者瘢痕疙瘩部位，再予利多卡因乳膏行局部表面麻醉，约30 min后以生理盐水洗净麻醉药膏，再用75%乙醇消毒瘢痕区域。(1)采用PDL激光法：采用脉冲染料激光治疗仪(Candela Corporation公司生产，进口产品注册号YZB/USA 0434-2007)进行治疗，将操作数据调试为：单模，波长595 nm，输出脉冲频率1.5 Hz，脉冲串宽度0.45～40 ms，光斑直径3～7 mm，输出激光能量遵循起始小剂量原则，根据患者瘢痕疙瘩激光照射情况每次以0.5 J速度增加。以患处出现适度紫癜为佳，治疗结束后冰敷20 min左右。(2)PDL激光治疗2次后，增加CO点阵激光治疗：术前准备同PDL激光治疗，然后应用CO点阵激光治疗仪(韩国UTI有限公司生产，进口产品注册号YZB/ROK 2780-2011)进行治疗，根据瘢痕疙瘩形态选择合适扫描图形后，以Deep FX/Active FX交替模式激光照射，其中Deep FX模式：适用于瘢痕疙瘩较薄处，能量密度15～20 mJ/cm，频率20～30 Hz，光斑密度15%左右；Active FX模式：适用于瘢痕疙瘩较重、颜色较深部位，能量密度100～150 mJ/cm，频率40～60 Hz，光斑密度50%左右。治疗后立即冰敷30 min左右，并48 h内间断冰敷消肿，直至治疗区域疼痛和红肿消退。每次激光治疗4周为1疗程，共3个疗程。

1.2.2 B组 采用CO点阵激光+得宝松(复方倍他米松注射液)治疗。CO点阵激光治疗方式同A组，将得宝松(上海先灵葆雅制药有限公司生产，国药准字J20080062，规格：1 ml)与2%浓度利多卡因1∶1比例配伍，混合后以0.2 ml/cm剂量注射至患者瘢痕疙瘩部位，每个瘢痕疙瘩总注射量最大为1 ml。注射时间选择在每次激光治疗后，每4周注射一次。

1.2.3 C组 得宝松联合CO点阵激光+PDL激光治疗。激光治疗方法及药物治疗方式同A组和B组，治疗周期同前。

1.3 观察指标

1.3.1 温哥华瘢痕量表(vancouver scar scale，VSS) 从色泽、血管分布、瘢痕柔软度、厚度等4个维度评分对两组患者治疗前、治疗6个月后瘢痕疙瘩变化进行评估，并对VSS评分予以比较。各维度从0分至5分分为5个等级，从低到高表示瘢痕严重程度逐渐增加。

1.3.2 疗效 于治疗6个月后进行疗效评价。显效，瘢痕疙瘩充血、色素沉着改善，瘢痕区域约80%病变趋于平整和软化，未见明显增生；有效，瘢痕疙瘩充血、色素沉着有所缓解，瘢痕区域60%～80%病变趋于平整和软化，未见明显增生；无效，瘢痕疙瘩皮损仅≤30%区域趋于平整和软化，且皮损处红肿、疼痛，甚至出现新生瘢痕。临床疗效公式=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.3.3 TGF-β、MMP-9表达含量变化 于治疗1个月后进行检测。取三组患者清晨肘部2 ml静脉血，4000 r/min离心10 min，将分离出的血清采用酶联免疫分析(ELISA)法进行TGF-β、MMP-9水平检测，所用试剂包括：酶标仪(济南博华，Backman DU530)、四甲基联苯胺底物工作液(北京晶美生物工程)、MMP-9单抗、TGF-β单抗等。在测出吸光值后绘制曲线，根据浓度标准曲线计算TGF-β、MMP-9表达含量。

1.3.4 不良反应及复发率 随访期间观察三组患者是否发生治疗区域疼痛、血肿、瘙痒、皮肤感染、色素沉着及皮肤萎缩等不良反应，以及瘢痕疙瘩复发情况，复发率=复发例数/总例数×100%。

2 结 果

2.1 治疗前后VSS评分 三组患者治疗前色泽、血管分布、瘢痕柔软度、厚度等4个维度及VSS总评分比较，未见统计学差异；治疗6个月后，三组色泽、血管分布、瘢痕柔软度、厚度、VSS总分较治疗前降低，C组优于A组、B组(<0.05，表2)，但B组和C组未见统计学差异。

2.2 疗效 A、B、C组总有效率分别为86.49%、83.78%、94.60%，其中A组和B组未见统计学差异(>0.05)，而C组疗效优于A组和B组，差异具有统计学意义(<0.05，表3)。

2.3 TGF-β、MMP-9含量变化 三组患者治疗前TGF-β、MMP-9含量未见统计学差异；治疗1个月后，三组TGF-β、MMP-9表达含量较治疗前显著改善(<0.05)；C组TGF-β、MMP-9表达显著低于A组和B组，差异具有统计学意义(<0.05)；而A组和B组比较，未见统计学差异(表4)。

2.4 治疗后不良反应及复发率 在治疗后1个月时，A组2例(5.41%)瘢痕疙瘩治疗区域出现部分色素沉着，B组3例(8.11%)出现颜色发红、血管丰富情况，其余患者均未出现疼痛、血肿、瘙痒、皮肤感染、色素沉着及皮肤萎缩等不良反应，且未见复发；在治疗6个月时，患者色素沉着及颜色发红等不良反应基本消退，但三组均出现部分瘢痕疙瘩复发情况，A、B、C组复发率分别为8.11%(3例)、5.41%(2例)及2.70%(1例)，差异无统计学意义(=0.24，=0.98)。

3 讨 论

瘢痕疙瘩因其浸润性、无自限性、高复发性等临床特征，被视为一种难愈性良性皮肤肿瘤，若不及时予以干预，皮损区域结缔组织可无限制增生，逐渐超过初始创面范围，并伴有瘙痒、疼痛等表现，临床治疗颇为棘手。研究发现，受遗传因素、免疫因素、地域特点等影响，我国瘢痕疙瘩发病率高于欧美国家白种、发病程度更严重，相应的瘢痕疙瘩治疗抵抗程度及治疗后复发率亦高。由于瘢痕疙瘩病理机制尚未明确，使得当前很多治疗方案的疗效仍存在不稳定性。

CO点阵激光通过点阵式扫描激光束，对瘢痕皮损处产生热损伤，从而启动自身皮肤组织再生修复机制，由于治疗方向集中，可在有效刺激胶原、表皮细胞形成的同时，降低激光对患者角质细胞的伤害。PDL激光主要依靠发挥封闭皮肤表面微小血管、破坏血管组织供给作用，来抑制瘢痕疙瘩的无限再生及浸润性侵袭，在改善皮损区域色素沉着、血管分布等方面，具有独到优势。Ouyang等将CO点阵激光和PDL激光用于治疗病机和病势复杂的瘢痕疙瘩，二者联用更具优势。然而提升瘢痕疙瘩区域恢复程度、降低不良反应和复发率，达到患者更好满意度，临床上往往仍需在激光治疗的基础上联合药物注射治疗。得宝松即复方倍他米松，是一类长效糖皮质激素，在瘢痕疙瘩处注射后可缓慢释放和吸收，具有稳定的抗炎、促血管收缩、降低胶原纤维蛋白合成及抑制成纤维细胞增殖等诸多作用。

本研究分别采用CO点阵激光+PDL激光治疗、CO点阵激光+得宝松治疗、得宝松联合CO点阵激光+PDL激光治疗三种方案进行探究，结果显示三组色泽、血管分布、瘢痕柔软度、厚度、VSS总分较治疗前显著降低，其中C组显著优于A组、B组(<0.05)，但A组和B组未见统计学差异。A组、B组、C组总有效率分别为86.49%、83.78%、94.60%，C组总有效率高于A、B组。本研究结果不仅验证了两种激光联用的优势，更体现了两种激光治疗基础上加药物治疗效果更佳。糖皮质激素能在激光治疗后抑制照射部位炎性反应、加速瘢痕部位血管收缩，在治疗过程中起到促进作用。

TGF-β、MMP-9含量增加是瘢痕疙瘩形成过程中，多种细胞因子和细胞外基质交互后的作用结果，是成纤维沉积瘢痕形成的重要指标。本研究结果显示，三组TGF-β、MMP-9表达含量较治疗前显著改善，C组TGF-β、MMP-9表达显著低于A组和B组，而A组和B组比较，未见统计学差异，提示联合治疗方案能够更好抑制成纤维细胞和角质细胞异常增殖、控制炎性介质。此外，在随访中发现，在治疗后1个月，A组2例瘢痕疙瘩治疗区域出现部分色素沉着，B组3例出现颜色发红、血管丰富情况，其余患者均未出现疼痛、血肿、瘙痒、皮肤感染、色素沉着及皮肤萎缩等不良反应，且未见复发，虽在治疗6个月时，患者色素沉着及颜色发红等不良反应基本消退，但三组均出现部分瘢痕疙瘩出现情况。A、B、C组复发率分别为8.11%(3例)、5.41%(2例)及2.70%，表明联合治疗对降低不良反应和复发率效果较为显著。

综上所述，得宝松联合CO点阵激光、PDL治疗瘢痕疙瘩疗效确切，安全性高，有效促进瘢痕组织恢复，在治疗瘢痕疙瘩中具有较好应用价值。