PD-1/PD-L1 抑制剂治疗非小细胞肺癌的临床研究*

陈琼 张玉玲 谢聪

（江西省赣州市南康区第一人民医院 南康 341400）

肺癌是临床常见恶性肿瘤之一，报道显示，该病发病率、死亡率均在我国位居首位，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比高达80%。约有40%NSCLC 患者于首次临床确诊时病情已进展至晚期，丧失手术根治机会，需给予化疗，以延长生存期[1]。含铂类药物化疗是临床治疗晚期NSCLC 的一线方案，但部分患者可出现耐药情况，导致化疗失败，需接受二线化疗，而二线标准化疗方案多为多西他赛单一用药，但有效率较低[2～4]。近年研究发现，程序性细胞死亡蛋白（PD-1）及其配体（PD-L1）可对人体免疫系统产生调控作用，卡瑞利珠单抗是新型PD-1/PD-L1 抑制剂，可激活T 淋巴细胞，产生抗肿瘤效应[5～7]。但该药现阶段仅被批准用于难治性霍奇金淋巴瘤，在NSCLC 患者中的应用仍缺乏系统研究。本研究选取NSCLC 患者为研究对象，探讨应用PD-1/PD-L1 抑制剂治疗NSCLC 的疗效。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取南康区第一人民医院2020 年3 月至2021 年9 月收治的60 例NSCLC 患者为研究对象。纳入标准：（1）符合美国国家癌症综合网（NCCN）所制定的《非小细胞肺癌诊疗指南》[8]中NSCLC 诊断标准，经病理检查或细胞学检查确诊；（2）TNM 分期为ⅢB 期～Ⅳ期；（3）经铂类化疗药物为主治疗后疾病进展或复发；（4）年龄＞18 岁；（5）卡氏评分（KPS）＞60 分；（6）预计生存期＞3 个月；（7）腺癌基因突变阴性；（8）对本研究内容知情并签署知情同意书；（9）影像学检查及病历等资料完整。排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤，心、肝、肾功能不全，精神系统疾病及血液系统疾病者；（2）中途退出者；（3）小细胞肺癌者；（4）美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分≥2 分者。将患者按治疗方案不同分为对照组（30 例）与观察组（30 例）。对照组男、女分别为19 例、11 例；年龄39～77 岁，平均（54.29±2.18）岁。观察组男、女分别为20 例、10 例；年龄41～75岁，平均（54.38±2.21）岁。两组一般资料比较，无显著性差异（P＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 对照组采用多西他赛注射液（国药准字H20093520）治疗，75 mg/m2，每3 周用药1 次。观察组采用PD-1/PD-L1 抑制剂治疗，注射用卡瑞利珠单抗（国药准字S20190027）3 mg/kg，每2 周用药1 次。

1.3 观察指标 （1）临床疗效：治疗4 周后参照实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1[9]评估患者治疗效果：目标病灶均消失或缩小至短轴＜10 mm，维持时间＞4 周为完全缓解；目标病灶直径总和减少≥30%，维持时间＞4 周为部分缓解；目标病灶变化介于部分缓解与疾病进展之间为疾病稳定；出现新病灶或目标病灶最大直径总和增加≥20%为疾病进展。总有效率=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%。（2）血清学指标：于治疗前1 d、治疗后6 周采集患者5 ml 空腹静脉血，经离心处理（转速3 500 r/min，时间10 min）后取上清液保存于温度为-80℃环境中待检。采用酶联免疫吸附法测定血清癌胚抗原（CEA）、血管内皮生长因子（VEGF）、肿瘤特异性生长因子（TSGF）及碱性成纤维细胞生长因子（b-FGF）水平；以放射免疫法测定细胞角蛋白19 片段（CYFR21-1）水平；以化学发光法测定神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平。试剂盒均由上海原鑫生物科技有限公司提供，以上检测均严格遵照试剂盒说明书进行。（3）不良反应发生情况：记录血小板减少、发热、骨髓抑制、贫血、低蛋白血症等发生情况，计算发生率。（4）生活质量：于治疗前1 d、治疗6 周后参照生活质量量表（QOL）评估生活质量。共计5 个维度，即生理、情感、功能、家庭/社会及附加关注，总分100 分，评分与生活质量成正比。

1.4 统计学分析 采用SPSS19.0 软件分析数据。计量资料（符合正态分布）、计数资料分别用（±s）、%表示，分别行t、χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效对比 观察组治疗总有效率（63.33%）高于对照组（33.33%），差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效对比[例（%）]

2.2 两组血清学指标对比 治疗6 周后，观察组VEGF、TSGF、b-FGF、CEA、NSE 及CYFRA21-1 水平均低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组血清学指标对比（±s）

表2 两组血清学指标对比（±s）

时间 组别 n VEGF（μg/L） TSGF（μg/L） b-FGF（ng/L） CEA（ng/ml） NSE（ng/ml） CYFRA21-1（U/ml）治疗前1 d 对照组观察组30 30 t P治疗6 周后对照组观察组30 30 t P 750.21±58.26 750.36±58.21 0.009 0.992 472.66±30.39 266.31±31.05 26.014 0.000 95.12±7.05 95.36±7.15 0.131 0.896 78.89±8.55 56.16±7.54 10.921 0.000 263.35±22.64 263.87±22.43 0.089 0.929 167.79±18.58 133.21±12.18 8.525 0.000 24.21±4.29 24.18±4.17 0.027 0.978 16.33±3.52 12.12±2.55 5.305 0.000 27.45±5.45 27.26±5.71 0.132 0.896 19.85±4.66 16.21±4.12 3.205 0.002 7.16±1.54 7.21±1.38 0.132 0.895 4.39±1.09 3.25±1.02 4.183 0.000

2.3 两组生活质量评分对比 治疗6 周后，相较于对照组，治疗6 周后观察组生理、情感、功能、家庭/社会及附加关注评分均较高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组生活质量评分对比（分，±s）

表3 两组生活质量评分对比（分，±s）

时间 组别 n 生理 情感 功能 家庭/社会 附加关注治疗前1 d 对照组观察组30 30 t P治疗6 周后对照组观察组30 30 t P 9.26±1.58 9.31±1.42 0.129 0.898 12.26±2.21 15.29±2.65 4.810 0.000 11.28±1.66 11.38±1.58 0.239 0.812 14.22±1.69 17.23±2.45 5.539 0.000 8.98±1.09 8.77±1.12 0.736 0.465 11.69±2.65 15.09±2.51 5.102 0.000 12.66±1.08 12.43±1.52 0.676 0.502 15.29±1.06 18.22±1.04 10.807 0.000 10.63±2.21 10.19±2.35 0.747 0.458 13.26±1.23 16.59±1.56 9.181 0.000

2.4 两组不良反应发生情况对比 观察组不良反 应发生率低于对照组（P＞0.05）。见表4。

表4 两组不良反应发生情况对比[例（%）]

3 讨论

NSCLC 在我国发病率较高，是肺癌中常见类型之一，发病机制复杂，普遍认为与遗传、吸烟等因素密切相关，具有复发性高、治愈率低及转移性强等特点。NSCLC 发病初期并无典型症状，难以引起患者重视，使得多数患者于临床确诊时病情已发展至晚期，无法接受手术根治，为延长患者生存期限，临床多给予化疗。多西他赛是临床常用化疗药物，可促进恶性肿瘤细胞凋亡，但不良反应较多，患者耐受度不高，进而对治疗效果产生不利影响。近年研究发现，中晚期NSCLC 发生、发展均与肿瘤免疫逃逸密切相关，其中PD-1、PD-L1 相互作用在该过程中起到重要作用，临床有望通过对PD-1、PD-L1 水平进行调控而达到延缓NSCLC 进展的目的[10]。PD-1 是免疫抑制分子，属于人体免疫球蛋白的一种，多由活化T 淋巴细胞表达，可与人体PD-1 受体结合，对T 淋巴系统增殖、活化产生抑制作用，以发挥介导免疫调控作用，达到抗肿瘤目的[11]。此外，PD-1 及其配体PD-1 可传递抑制信号，对免疫应答产生调控作用。大量研究证实，PD-1 在多种肿瘤组织如胃癌、NSCLC 及乳腺癌等呈过表达情况，而这种过表达现象可直接影响T 细胞免疫，促进肿瘤免疫逃逸。由此，PD-1/PD-L1 抑制剂可作为一种新的靶向治疗药物，用于免疫检查点新型治疗中，以期获得更理想的治疗效果[12～14]。

本研究中观察组应用卡瑞利珠单抗治疗，结果显示，观察组治疗总有效率为63.33%，高于对照组的33.33%；两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义；观察组治疗6 周后生理、情感、功能、家庭/社会及附加关注评分均高于对照组，提示卡瑞利珠单抗用于NSCLC 治疗，可促进疗效提高，减少不良反应，并提高患者生活质量。分析原因，卡瑞利珠单抗是一种人源化PD-1/PD-L1 抑制剂，可与PD-1 结合产生阻断PD-1/PD-L1 通路的目的，对T 细胞活化产生刺激作用，以发挥出抗肿瘤特性。同时，卡瑞利珠单抗是一种免疫球蛋白G4 型单克隆抗体，可与PD-1 受体结合，达到解除T 细胞免疫抑制的目的，促进机体免疫系统重建，进而提高杀伤肿瘤能力[15]。此外，卡瑞利珠单抗可增强机体正常免疫反应，并促进细胞免疫抗肿瘤效应提高，且有研究发现，该药物所引起的大部分不良反应是可逆的，给予类固醇激素治疗即可得到缓解，由此可确保治疗安全性。研究证实，在晚期NSCLC 发病过程中新生血管生成发挥着重要作用，b-FGF 是一种血管生成因子，可对整合素、蛋白酶及胶原酶等活性产生调节作用，促进新毛细血管网形成，对肿瘤细胞生物学行为产生影响[16]。TSGF 是糖类物质总称，一旦形成恶性肿瘤，可导致大量肿瘤血管生成，由此可将其作为NSCLC 诊断指标。VEGF 可结合受体，促进内皮细胞增殖，激活络氨酸激酶，达到促进肿瘤增殖及迁移的目的。大量研究证实，VEGF、TSGF、b-FGF 在NSCLC 患者中呈高表达[17～19]。CEA、NSE 及CYFRA21-1 均是NSCLC的肿瘤标志物，不仅可用于评估疾病程度，还可评估疗效。本研究发现，观察组治疗6 周后VEGF、TSGF、b-FGF、CEA、NSE 及CYFRA21-1 水平均低于对照组，提示卡瑞利珠单抗用于NSCLC 治疗，可抑制新生血管生成，并下调肿瘤标志物表达。分析原因，可能是由于卡瑞利珠单抗可对肿瘤血管正常化产生促进作用，以提高肿瘤氧合指数，同时可提高其放射敏感性，对肿瘤细胞凋亡产生促进作用，从而抑制新生血管生成[20]。

综上所述，PD-1/PD-L1 抑制剂用于NSCLC 治疗，可提高疗效，下调肿瘤标志物表达，促进患者生活质量提高。