新型冠状病毒Omicron 变异株BA.2 感染的老年病例临床特征分析*

曾丽娇 李晓鹤 陈凤 黄华 袁静#

（1 广东省深圳市第三人民医院感染科 深圳 518112；2 中山大学附属第七医院消化医学中心 广东深圳 518107）

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）仍在全球持续蔓延，对世界各国人民的健康安全造成巨大威胁，同样对全球公共卫生系统和世界经济发展造成了前所未有的影响。2021 年11 月在南非首次发现Omicron变异株以来，Omicron 变异株逐渐被报道在多个国家造成大规模流行，并成了2022 年主导的流行毒株[1]。Omicron 变异株具有传染性强、传播速度快、隐匿性强等特点[2]。研究表明，Omicron 亚型株BA.2 是传染性最高的变异株，传染性分别是SARS-CoV-2 原始株和Delta 的20 倍和4.2 倍，免疫逃逸能力是Delta变异株的17 倍[3]。虽然各年龄段人群对Omicron 变异株均普遍易感，但据报道老年患者是新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染后的主要致死人群，60 岁以上的群体占总死亡人数的81%[4]。因此，降低老年患者的重症率和病死率是减少COVID-19 患者死亡的主要举措，优先保护老年群体，是防控策略的重中之重。目前认为，通过推动老年人接种疫苗可以降低感染COVID1-19 的风险，有效预防重症和并发症的发生，使其免受死亡威胁。截至目前，尚未见有专门针对新型冠状病毒Omicron 亚型变异株BA.2 感染的老年患者的研究报道。为了解此类患者的感染状况，本研究就深圳地区收治的65 岁以上Omicron 变异株BA.2 感染患者的临床资料进行回顾性分析，以期为临床防治COVID-19 提供参考依据。现报道如下：

1 资料与方法

1 一般资料 收集深圳市第三人民医院收治的101 例年龄在65 岁以上新型冠状病毒Omicron 亚型变异株BA.2 感染患者的临床资料。COVID-19 确诊病例的诊断标准依据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版修订版）》[5]，根据《新型冠状病毒肺炎防控方案（第八版）》进行临床分型[6]。无症状患者既无发热、呼吸道症状，影像学也无肺炎表现；轻型患者有发热、呼吸道症状，未见影像学肺炎表现；普通型患者有发热、呼吸道症状，影像学可见肺炎表现。本研究已获深圳市第三人民医院医学伦理委员会批准[批件号：深圳三院伦审科研字2021-（002）]。

1.2 分析方法 通过医院电子病例系统收集研究对象的一般资料，包括年龄、性别、病例来源、合并基础病情况、疫苗接种情况，临床分型结果；临床表现，包括发热、咳嗽、咽喉痛、乏力、腹泻、鼻塞流涕、嗅觉味觉减退或丧失、结膜炎、肌肉酸痛等；实验室检查，包括血常规、T 淋巴细胞亚群、血凝六项、生物化学、感染标志物二项等，以及新型冠状病毒核酸水平和抗体水平检测结果等。参考值范围为：白细胞计数（WBC）（3.5～9.5）×109/L；淋巴细胞计数（LYMPH）（1.1～3.2）×109/L；中性粒细胞绝对值（NEUT）（1.8～6.3）×109/L；红细胞计数（RBC）（4.3～5.8）×1012/L；血红蛋白浓度（HGB）130～175 g/L；血小板计数（PLT）（99～303）×109/L；活化部分凝血活酶时间（APTT）28～43.5 s；纤维蛋白原（FIB）2～4 g/L；D- 二聚体（D-D）0～0.5 μg/ml；白蛋白（ALB）35～50 g/L；前白蛋白（pALB）200～400 mg/L；球蛋白（GLB）20～35 g/L；天门冬氨酸氨基转移酶（AST）17～59 U/L；γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）15～73 U/L；胆碱酯酶（CHE）5 900～12 220 U/L；乳酸脱氢酶（LDH）120～246 U/L；尿素（Urea）3.2～7.1 mmol/L；血肌酐（Cr）58～110 μmol/L；钠（Na+）135～145 mmol/L；钾（K+）3.5～5.1 mmol/L；氯（Cl－）98～107 mmol/L；磷（Pi）0.81～1.45 mmol/L；肌钙蛋白Ⅰ（TnⅠ）＜0.034 μg/L；肌酸激酶（CK）55～170 U/L；C 反应蛋白（CRP）0～4 mg/L；白介素-6（IL-6）0～7 pg/ml；降钙素原（PCT）小于0.1 ng/ml；新型冠状病毒特异性IgM 和IgG 抗体均为0～10 AU/ml，病毒核酸检测N 基因和ORF1ab 基因对应的Ct 值均大于40。分析是否合并基础疾病、合并基础疾病的数量与临床分型的相关性；是否接种疫苗、接种疫苗的次数、末次接种疫苗距离发病的时间与临床分型的相关性；IgG 是否阳性与临床分型的相关性，与末次接种疫苗距离发病时间的相关性。

1.3 统计学方法 所有数据采用SPSS26.0 和Excel 软件进行分析处理。计数资料以%表示，采用χ2检验；符合正态分布的计量资料采用（±s）表示；不符合正态分布的计量资料采用中位数（25%，75%四分位距）表示，多组间的比较采用非参数检验中的克鲁斯卡尔-沃利斯检验方法。P＜0.05 为差异有统计学意义。采用Spearman 秩相关检验方法分析两个变量间的相关性，相关系数r的绝对值为0～1，当P＜0.05 时，r值越大说明相关性越强。

2 结果

2.1 一般资料分析 在新型冠状病毒Omicron 变异株感染的老年患者中，有52 例（51.49%）和49 例（48.51%）分别来自境外和本土传播感染。其中男性占比57.43%，年龄范围为65～91 岁，平均年龄为（71.3±5.92）岁，临床分型中轻型患者（52.48%）占比最多，其次是无症状（32.67%）和普通型患者（14.85%）。53 例（52.48%）患者合并有基础疾病，其中20 例合并有两种以上的基础疾病，以合并高血压（34.65%）最常见，其次分别是糖尿病（15.84%）、脑梗死（6.93%）、冠心病（4.95%）和高血脂（3.96%）。见表1。进一步分析临床分型与合并基础疾病的相关性发现，是否合并基础疾病（r=0.076，P=0.450＞0.05）以及合并基础疾病的数量（r=0.007，P=0.944＞0.05）与临床分型均无显著的相关性。见表2。

表1 患者一般资料分析（n=101，±s）

表1 患者一般资料分析（n=101，±s）

项目 数值性别（例） 男女平均年龄（岁）临床分型[例（%）] 无症状轻型普通型合并基础疾病[例（%）]高血压糖尿病冠心病脑梗死高血脂其他病例来源[例（%）] 境外本土58 43 71.30±5.92 33（32.67）53（52.48）15（14.85）53（52.48）35（34.65）16（15.84）5（4.95）7（6.93）4（3.96）10（9.90）52（51.49）49（48.51）

表2 临床分型与合并基础疾病的相关性分析（n＝101，例）

2.2 疫苗接种情况 73 例患者具有疫苗接种史，6例（5.94%）只接种了1 针疫苗，38 例（37.62%）完成了疫苗全流程接种，29 例（28.71%）接种了新冠疫苗加强针。在总共接种的169 针次疫苗中，主要来源为北京科兴（56.21%），其次为北京生物（8.28%）和兰州生物（5.33%），少数来源其他厂家的疫苗。有22例（21.78%）患者发病时距离末次接种疫苗的时间大于6 个月。见表3。进一步分析疫苗接种情况与临床分型的相关性表明，是否接种疫苗（r=-0.062，P=0.540 ＞0.05）、 接 种 疫 苗 的 次 数（r=-0.138，P=0.169＞0.05）以及发病时距离末次接种疫苗的时间（r=-0.058，P=0.607＞0.05）与临床分型均无显著的相关性。见表4。

表3 患者的疫苗接种情况（n＝101）

表4 临床分型与接种疫苗的相关性分析（n＝101，例）

续表

2.3 临床特点分析 在61 例（60.40%）具有临床表现的患者中，最常见的为咳嗽（38.61%），其次是咽喉痛（23.76%）、发热（12.87%）、乏力（10.89%），少数患者有鼻塞流涕、肌肉酸痛和腹泻，未见嗅觉味觉减退和结膜炎表现。见表5。分析患者在第3、7、10、14天的实验室检查结果发现，WBC、LYMPH、PLT、FIB、ALB、pALB、CHE、CK、IL-6 的异常数量占比在不同病程组间的比较中均具有显著性的差异（P＜0.05），其 中PLT、FIB、ALB、pALB、CHE、CK、IL-6的异常病例占比随着病程的递进呈增加的趋势。其他实验室指标的异常数量占比在不同病程天数的比较中差异均无统计学意义（P＞0.05），但可以看出，CRP、PCT、Cl－、D-D 的异常数量占比从入院开始至病程第14 天均维持在较高的比例。见表6。

表5 患者入院时的临床特征分析[n=101，例（%）]

表6 不同病程时间点的实验室检查结果分析[n＝101，例/ 例（%）]

2.4 抗体水平分析 患者在入院时的抗体水平检查显示，有53 例患者IgG 阳性，阳性率为52.48%，未见IgM 阳性，IgM 和IgG 的中位数水平分别为0.24 AU/ml （0.12，0.63） 和 20.51 AU/ml（1.86，106.99）。见表5。分析患者入院时的IgG 抗体水平与临床分型及末次接种疫苗距离发病时间的相关性发现，IgG 是否阳性与临床分型无显著的相关性（r=-0.048，P=0.631＞0.05），虽然轻型患者的IgG中位数水平（8.56 AU/ml）低于无症状（39.09 AU/ml）和普通型（71.26 AU/ml），但三组间的比较显示，差异无统计学意义（P=0.057＞0.05）。IgG 是否阳性和发病与末次接种疫苗时间具有显著相关性，差异有统计学意义（r=0.620，P=0.000），主要体现为发病与末次接种疫苗时间大于6 个月患者的IgG 阳性率明显低于其他组，IgG 抗体水平随着接种疫苗时间的延长呈下降趋势。其中末次接种疫苗距离发病的时间大于6 个月的IgG 抗体水平显著低于1 个月内、1～3 个月、3～6 个月的抗体水平（P=0.000）。见表7。

表7 IgG 抗体水平与临床分型及疫苗接种的相关性分析（n＝101）

2.5 核酸Ct 水平分析 患者在入院时病毒ORF1ab 和N 基因核酸Ct 值中位数分别为19.25（16.54，24.84）和18.38（15.59，25.37），两个基因的核酸Ct 值随着病程时间的延长而升高。比较不同临床分型小组在入院时的核酸Ct 值发现，ORF1ab 基因（H=12.857，P=0.002）和N 基因（H=13.677，P=0.001）三组间的比较中均具有显著性差异，其中轻型和普通型患者的病毒核酸Ct 值较低，二者之间无显著性差异，无症状患者的病毒核酸Ct 值最高，显著高于轻型患者。见表8。

表8 核酸Ct 水平分析

3 讨论

COVID-19 疫情目前仍在全球高位运行，随着毒株的不断进化和变异，不同毒株感染的细胞病变效应和病毒载量方面已显示出明显的差异，病毒毒力的不断增加给全球疫情防控带来更多挑战和不确定性。目前蔓延流行的病毒主导株Omicron 具有大量突变位点且高度分化[7]，具有极强的传染性，我国多个省市如香港、天津、深圳、上海等也陆续报道出现奥密克戎关联的本土感染病例快速传播的情形。老年人作为特殊群体，由于基础疾病较多、免疫功能低下、脏器储备功能下降等，在多项研究中被认为是COVID-19 进展为重症甚至死亡的主要人群[8～9]，因此加强老年病例的防治显得尤为重要。

本研究对101 例感染Omicron 变异株BA.2 的老年病例进行回顾性分析发现，临床分型以轻型和无症状感染者为主，无重型和危重型患者，首发症状为咳嗽和咽喉痛，发热的患者人数相对较少，有39.6%的患者未见任何临床表现。研究认为，Omicron 变异株临床症状较轻可能与该毒株在肺部的复制相对较慢有关[10]，也可能与疫苗接种能够有效降低该毒株引起的重症风险相关[11]。本研究有超过半数的患者合并有高血压、糖尿病等基础疾病，表明合并基础疾病的老年群体被感染的风险仍较高，但未发现合并基础疾病与临床分型有相关性，考虑可能与本研究对象的分型均较轻有关。分析不同病程天数中实验室检查指标异常占比的结果发现，PLT、FIB、ALB、pALB、CHE、CK、IL-6 随 着 病 程 的递进在升高，CRP、PCT、Cl－、D-D 一直维持在较高水平，间接反映或许可以通过监测某些指标的表达变化来警示病情的发展。研究认为IL-6、CRP、PCT 的升高是COVID-19 患者病情的早期预警指标[12～13]，D-D和FIB 的改变显示患者凝血功能紊乱，可能与高龄患者血液高凝、血流速度减慢等因素有关[14]。PLT是COVID-19 重症患者死亡的独立危险因素[15]。CK异常表明可能存在心脏损伤，这些结果提示临床上应注意通过实验室指标的变化警惕患者并发症的发生。

本研究中超过2/3 的患者具有疫苗接种史，分析发现接种疫苗与否、接种疫苗的次数以及末次疫苗接种与发病的时间距离与临床分型都无显著的相关性，是否受临床症状较轻的影响尚未可知。患者在入院时的IgG 抗体阳性率为52.48%，抗体浓度为20.51 AU/ml（1.86，106.99），表明具有较高的免疫原性，IgG 阳性与否与患者临床分型无关，但与末次接种疫苗距离发病的时间有较强的相关性（r=0.620），末次接种疫苗距离发病的时间大于6 个月患者的IgG 水平中位数为3.12 AU/ml（0.87，7.59），低于阳性临界值10 AU/ml，也显著低于末次接种疫苗在1个月内、1～3 个月、3～6 个月的患者。这些结果表明完成疫苗接种仍有感染Omicron 变异株的风险，可能与末次接种疫苗时间较长导致抗体保护作用降低或者大量突变位点导致其免疫逃逸有关[7]。目前尚无足够数据用来评估疫苗接种对Omicron 变异株感染的保护效果。本研究患者在入院时具有较强的病毒载量，对比不同临床分型小组的病毒核酸Ct 水平发现，无症状感染者的核酸Ct 值明显高于轻型和普通型患者，侧面反映症状较轻的患者可能携带的病毒毒力更弱。本研究中，患者在病程第10 天左右的核酸Ct 值为32～33，病毒载量低。有研究显示COVID-19 患者感染10 d 后虽然核酸仍呈阳性，但基本无传染性[16]。根据国内外相关研究报道病毒载量较低时无法成功分离病毒，此时传播风险较低，我国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》中也推荐当轻型患者连续两次病毒核酸Ct 值均≥35 时可解除隔离管理[17]。由于本研究缺少重症患者数据，尚不能全面反映BA.2 变异株感染的老年病例的临床特征。

综上所述，本研究发现新型冠状病毒Omicron变异株BA.2 感染老年病例的临床症状较轻，但具有很高的病毒传染性。疫苗接种6 个月以后的抗体水平明显降低，暂未发现患者的临床分型与合并基础疾病、疫苗接种、IgG 阳性与否有关。但考虑到Omicron 极快的传播速度，感染后导致严重结局的绝对人数仍较高，还应注意加强防治。