经颅直流电刺激配合丁苯酞对脑梗死后血管性认知障碍患者的影响

张留强，尤书德，王松林

(1.鄢陵医院 神经内科，河南 许昌 461200；2.许昌市中心医院 神经内科，河南 许昌 461000)

血管性认知障碍(vascular cognitive impairment，VCI)属于急性脑梗死后并发症，发病率约为80%，且逐年呈5%～7%增长趋势，由弥散性、多灶性、缺血性损害共同参与引起，严重损害记忆、认知、行为等功能[1]。丁苯酞属于神经保护药，可调节脑细胞能量代谢，减轻脑损伤，改善脑缺血区记忆障碍，进而减缓认知功能下降[2]，但恢复较慢，部分患者疗效不佳。经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)通过恒定电流可调节大脑皮质神经细胞活动，改善大脑皮质兴奋性，同时tDCS为无创治疗，安全性较高[3]。本研究以tDCS联合丁苯酞治疗脑梗死后VCI患者，旨在分析其对疾病脑干诱发电位及外周血神经递质的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究经鄢陵医院医学伦理委员会审核批准，选取2019年4月至2021年6月鄢陵医院86例脑梗死后VCI患者，采用计算机随机数字表法分为常规组(n=43)和治疗组(n=43)。常规组男25例，女18例；年龄53～68岁，平均(59.77±2.13)岁；合并症类型：冠心病6例，高血压14例，糖尿病15例。治疗组男24例，女19例；年龄52～68岁，平均(59.12±2.07)岁；合并症类型：冠心病7例，高血压16例，糖尿病14例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入及排除标准纳入：(1)脑部MRI或CT检查确诊为脑梗死；(2)符合《血管性认知功能障碍治疗和诊断指南》[4]中诊断标准；(3)患者家属自愿参加本次研究，并签署知情同意书；(4)对本研究药物无禁忌或过敏。排除：(1)严重精神功能损伤；(2)既往有癫痫病史；(3)其他神经系统引起认知障碍；(4)精神分裂症、抑郁症。

1.3 治疗方法两组均接受降压、营养神经、降糖、改善血液循环等常规治疗。常规组接受丁苯酞(石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20100041)治疗，静脉滴注，剂量每次100 mL，每日2次，连续治疗1个月。治疗组在常规组基础上辅助tDCS，采用智能电刺激器(四川省智能电子实业公司，型号ZN8020)治疗，选取4.5 cm×5.5 cm刺激电极，阳性电极选取脑电图10-20系统Fz位于前额叶，阴性电极选取脑电图10-20系统F3、F4位于前额叶背外侧，阳极置于F3，阴极置于F4电流强度1.1 mA，刺激电流密度0.04 mA·cm-2，每次3 000脉冲，时间20 min，早晚各 1次，每周5次，连续治疗2周。

1.4 观察指标(1)认知功能。治疗前后两组分别采用简易精神状态量表(mini-mental state examination，MMSE)、长谷川简易智能量表(Hasegawa dementia scale revised，HDS-R)评估认知功能；MMSE评分(0～30分)可评定患者智力状态及记忆力，包括语言能力、注意力、计算力、记忆力、回忆力、定向力等6个维度，MMSE评分<25分为认知障碍，MMSE评分≥25分为认知功能正常，分数与认知功能呈正相关；HDS-R评分包含计算、记忆功能、定向力、物体铭记命名、回忆常识等5个维度，满分为0～32.5分，分值与智力呈正相关。(2)侧支循环血流速度。治疗前后两组分别行脑多普勒超声(TCD，德国西门子公司DWL型超声诊断仪)检查大脑前动脉(anterior cerebral artery，ACA)、大脑中动脉(middle cerebral artery，MCA)、大脑后动脉(posterior cerebral artery，PCA)血流速度。(3)脑干听觉诱发电位。治疗前后两组分别行肌电图神经诱发电位仪(成都丹迪商贸有限公司，型号KEYPOINT)检查脑干听觉诱发电位，记录电极(头顶)、参考电极(双耳垂)、前额(A1、A2)、接地(FP2)，电极阻抗<58 Ω，带通(100～300 Hz)脑干听觉诱发电位。(4)外周血神经递质。治疗前后分别抽取两组晨起空腹肘静脉血4 mL，2 500 r·min-1离心取血清，以酶联免疫吸附法检测热休克蛋白70(heat shock protein 70，HSP70)、降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)水平。(5)不良反应发生情况。统计治疗过程中两组出现的不良反应(头痛、恶心)。

2 结果

2.1 认知功能治疗前，两组HDS-R、MMSE评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，治疗组HDS-R、MMSE评分高于常规组(P<0.05)。见表1。

表1 两组HDS-R、MMSE评分比较分)

2.2 侧支循环血流速度治疗前，两组ACA、MCA、PCA血流速度比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，治疗组ACA、PCA血流速度低于常规组，MCA血流速度高于常规组(P<0.05)。见表2。

表2 两组侧支循环血流速度比较

2.3 脑干听觉诱发电位治疗前，两组波Ⅲ波幅、波Ⅴ潜伏期、波Ⅲ潜伏期、波Ⅰ潜伏期比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，治疗组波Ⅲ波幅高于常规组，波Ⅴ潜伏期、波Ⅲ潜伏期、波Ⅰ潜伏期短于常规组(P<0.05)。见表3。

表3 两组脑干听觉诱发电位比较

2.4 外周血神经递质治疗前，两组CGRP、Hcy、HSP70、BDNF比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，治疗组CGRP、BDNF高于常规组，Hcy、HSP70低于常规组(P<0.05)。数据见表4。

表4 两组外周血神经递质比较

2.5 不良反应治疗过程中，治疗组出现1例头痛，1例恶心，不良反应发生率为4.65%(2/43)；常规组出现2例头痛，1例恶心，不良反应发生率为6.98%(3/43)。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.999)。

3 讨论

急性脑梗死后引起脑部血流供应障碍，患者脑组织发生坏死致使产生VCI，随着病情进一步发展，可导致患者失去独立意识，丢失自理能力，影响患者认知功能[5]。

目前临床治疗VCI患者多采用丁苯酞，其具有多种药理作用，可改善缺血细胞微环境，缩小缺血区面积，减轻缺血对脑组织损害，改善能量代谢，从而改善患者认知障碍；还可缓解血管痉挛，抑制血栓素合成，提高脑血流量，进而阻碍自由基生成，减小梗死面积，保护认知功能区脑细胞，促进恢复认知功能[6-7]。宋鸿寅[8]研究发现，tDCS通过刺激对应脑区可激活患者大脑功能区域，有效改善认知功能，可促进疾病良好转归。tDCS通过放置于患者头部电极片，以微弱直流电改变神经细胞电荷分布，形成恒定电场，提高神经可塑性，刺激静息膜电位产生超极化，从而调节皮质兴奋性，改善大脑功能；还可通过调节Ca2+水平，增强突触传递功能，加强VCI患者认知及学习功能[9-10]。唐朝正等[11]、袁盈盈[12]指出，tDCS可改善脑血流量，通过阳极持续刺激可舒张血管，提高血液流速，调节缺血区微循环，进而改善免疫抑制，减轻神经元损伤，促进VCI患者认知功能恢复；tDCS可通过改变认知功能区域连接性，影响脑血流量速度，降低神经递质水平，对大脑皮质兴奋产生抑制，从而改善VCI患者认知功能。本研究结果表明，治疗后，治疗组HDS-R评分、MMSE评分、MCA血流速度均高于常规组，ACA、PCA血流速度低于常规组，提示tDCS联合丁苯酞治疗VCI患者效果显著，可调节脑部循环血流量，有效改善患者认知功能。脑干听觉诱发电位可诊断后循环缺血，对监控病情发展具有定侧、定位作用，可判别外周前庭功能、中枢前庭功能损伤程度，检测出患者脑功能障碍。本研究结果显示，治疗后，治疗组波Ⅲ波幅高于常规组，波Ⅴ潜伏期、波Ⅲ潜伏期、波Ⅰ潜伏期短于常规组，可能与tDCS刺激患者神经核、促进中枢功能恢复、进而改善脑干听觉诱发电位有关。

相关文献报道，患者发生脑梗死后，脑部呈缺血缺氧状态，机体外周血神经递质水平出现改变，对于控制病情发展意义重大[13]。CGRP通过作用于CGRP受体，可调节机体循环系统，改善神经系统功能；同时可抑制Ca2+内流，导致ATP酶活性丧失，促进血管扩张。CGRP在缺血缺氧状态下，可改善氧化应激，减少丙二醛生成，减轻脑损伤，进而改善缺血区脑血流灌注[14]。BDNF可促使神经元表达，调节神经可塑性，增强海马突触传递，进而改善记忆功能。本研究结果表明，治疗后治疗组CGRP、BDNF高于常规组，Hcy、HSP70低于常规组，分析认为tDCS刺激可减轻神经元损伤，增强脑血流速度，提高缺血区血氧饱和度，调节机体Ca2+水平，增强突触可塑性，改善皮质兴奋性；同时tDCS刺激产生恒定电场，调节皮质兴奋性，促进神经元产生，进而调节机体神经递质水平，提高学习能力，促进改善患者认知功能。因此两者联合治疗VCI可调节患者神经功能，改善认知功能。

综上所述，tDCS配合丁苯酞治疗VCI可调节患者神经递质水平，改善认知功能区脑血流灌注，改善认知功能，效果显著。