1例Ⅲ型胶原肾小球病患者的临床病理学特征分析

陈大宝 叶冬青

1 江西省修水县第一人民医院肾内科 332400; 2 江西省修水县中医院泌尿外科

Ⅲ型胶原肾小球病是一种进展型慢性肾脏病，在临床上较为罕见。该病可见于任何年龄，无明显性别特征，其病因和具体发病机制目前尚不明确。Ⅲ型胶原肾小球病患者多表现为蛋白尿、高血压、肾功能下降，因该病较为少见，且初期与乙型肝炎相关性肾小球病等症状相似，且肾活检光镜病理表现多样，因此临床中易被误诊漏诊[1]。如何高效准确地诊断并治疗Ⅲ型胶原肾小球病是当前医学界面临的难点和挑战，也是我科室关注的重点。笔者发现，当前国内外关于Ⅲ型胶原肾小球病例的研究较少，国内仅有少数个案报道。为更好地了解Ⅲ型胶原肾小球，笔者对我院收治的1例罕见Ⅲ型胶原肾小球病患者进行临床病理学特征分析，以为临床提供借鉴，积累经验。

1 病例资料

1.1 临床资料 患者女性，46岁，为我院2018年1月收治的1例罕见Ⅲ型胶原肾小球病患者。因颜面部及双下肢浮肿2个月于2018年1月16日入院。患者诉2个月前无明显诱因出现颜面部及双下肢浮肿，伴解泡沫尿，口服中药治疗后浮肿逐渐加重，无其他伴随症状。于我院门诊检查，尿蛋白3+，以“肾病综合征”收入住院。体格检查：体温36.3℃，脉搏86次/min，呼吸20次/min，血压183/113mmHg(1mmHg=0.133kPa)。神志清，颜面部轻度浮肿，甲状腺未触及明显肿大、无压痛；心肺听诊未见明显异常，双下肢中度水肿。血常规：血红蛋白131g/L，白细胞4.69×1012/L，血小板197×109/L。尿常规：蛋白3+，葡萄糖-，隐血-。生化：尿素氮5mmol/L，肌酐 78μmol/L，总蛋白55.6g/L，白蛋白27.6g/L，胆固醇8.78mmol/L，甘油三酯5.46mmol/L，低密度脂蛋白3.34 mmol/L。血糖、肝功能、心肌酶、电解质等均正常。凝血功能：正常。大便常规：正常(无潜血)。免疫学：抗核抗体(ANA)15项、抗中心粒细胞胞浆抗体(ANCA)、肾小球基底膜(GBM)抗体轻链、重链均阴性。补体3(C3)95mg/dl，补体4(C4) 12mg/dl，免疫球蛋白A(IgA)55.2mg/dl，免疫球蛋白M(IgM) 168mg/dl，免疫球蛋白G(IgG)222.2mg/dl。乙肝两对半：乙肝表面抗原(HBsAg)+、乙型肝炎e抗原(HBeAg)+、核心抗体(HBc)+、乙型肝炎e抗原(HBeAg)-，乙肝DNA(-)、人类免疫缺陷病毒(HIV)-、丙型肝炎病毒(HCV)-、梅毒-。心电图：窦性心律，正常心电图。

1.2 免疫荧光检查 低温保存肾活检标本备用，冷冻切片后进行抗体免疫荧光染色，免疫荧光标记采用异硫氰酸荧光素。显微镜下观察免疫荧光，采用半定量法记录：阴性～++++。免疫荧光检测：IgA、IgG、IgM、C3、C1q、HBsAg、HBcAg、HBeAg。

1.3 免疫组织化学染色 采用4%的中性甲醛液固定肾活检组织，石蜡包埋，抗原修复切片后，采用免疫组化EnVision两步法操作，用三乙醇胺缓冲液代替一抗做空白对照。

1.4 光学显微镜检查 采用4%的中性甲醛液固定肾活检组织，石蜡包埋，切片厚3μm，进行常规苏木精—伊红(HE)、六胺银(PASM)、过碘酸—雪夫反应(PAS)、马松(Masson)染色，并在光学显微镜下观察病变。

1.5 透射电子显微镜检查 采用3%的戊二醛固定肾活检标本，4℃保存，树脂包埋，用枸橼酸铅和醋酸铀对超薄切片染色，并用透射电子显微镜观察。

2 结果

2.1 肾活检光镜检查 肾穿刺组织常规做HE、PAS、PASM、Masson染色，包括肾皮质及髓质：可见22个肾小球，未见肾小球球性硬化及节段性硬化。肾小球系膜细胞和基质中—重度增生，系膜区及基底膜内侧有较多均质淡染色的物质沉积，系膜区无明显嗜复红蛋白沉积，肾小球毛细血管攀分叶状，毛细血管腔狭窄、闭塞，基底膜增厚，可见节段系膜插入及双轨形成，未见血管瘤样扩张及“睫毛样”结构，未见新月体形成。少数肾小球球囊有轻度纤维化，肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性，灶状萎缩(萎缩面积约20%)，肾间质状灶状炎症细胞浸润伴纤维化小动脉管壁增厚、内膜增生、管腔狭窄。见图1。

2.2 肾活检免疫荧光 免疫荧光试验提示，IgG阴性，IgM弱阳性(见图2)，IgA阴性，C3阴性，C1q阴性，乙肝抗原：HBsAg阴性，HBcAg阴性，HBeAg阴性。免疫组化检查可见Ⅲ型胶原阳性信号分布于肾间质、肾小球系膜区、基底膜。免疫组化两项结果显示，Ⅲ型胶原染色：阳性(见图3)，Ⅰ型胶原：弱阳性(见图4)。

2.3 肾活检病理电镜检查 电镜下检测到1个肾小球，毛细血管内皮细胞明显空泡变性，个别管腔内可见红细胞，无明显内皮细胞增生，毛细血管襻部分受压。肾小囊壁层增厚、分层，壁层细胞空泡变性，无明显增生。基底膜节段性增厚，厚度300～700nm，节段性皱缩。脏层上皮细胞肿胀，空泡变性，足突弥漫融合。系膜区系膜细胞和基质增生，未见电子致密物沉积。系膜区及基底膜内侧可见大量规律排列有横纹的胶原纤维。肾小管上皮细胞空泡变性，少数肾小管萎缩。肾间质少量炎症细胞浸润，肾间质血管，个别毛细血管管腔内见红细胞聚集，小动脉管壁增厚。见图5。

2.4 治疗方案及结果 确诊后给予控制血压(西尼地平1片，bid)，护肾降尿蛋白(安博维1片，qd)，配合降脂、间断利尿消肿(金水宝3粒，tid；辛伐他汀2粒，qd)等支持、对症治疗。随访3年后，患者血压维持130/80mmHg左右，尿蛋白1+～2+，血浆白蛋白25g/L左右，肾功能正常。

3 讨论

Ⅲ型胶原肾小球病为特发性肾小球疾病，1995年被收入世界卫生组织肾病分类中，临床上较为罕见[2]。关于Ⅲ型胶原肾小球病的发病机制尚不明确，有文献报道可能与遗传，地域和种族有关。我科室收治的患者发病无既往史、家族史无特殊，为散发病例。Ⅲ型胶原肾小球病的主要特征为肾脏内具有结构性沉积物，关于其沉积物Ⅲ型胶原的来源假说目前主要有两种，一种认为系膜区系膜细胞是主要来源，系膜细胞被激活后合成Ⅲ型胶原，沉积在系膜区。本研究中患者电镜下观察肾活检，可见系膜区足突弥漫融合，系膜膜细胞和基质增多，系膜区及基底膜内侧可见大量规律排列有横纹的Ⅲ型胶原沉淀。笔者分析这些沉淀的Ⅲ型胶原由系膜细胞合成所致，最终在系膜区沉积。另一种假说则认为Ⅲ型胶原的来源与机体系统性合成和降解失衡有关，Ⅲ型胶原前体进入血循环，最终在肾小球沉积，由此致病，患者表现为血清透明质酸水平和Ⅲ型前胶原水平异常升高[3]。龚劭敏等[4]在其研究中发现有Ⅲ型胶原肾小球患者表现为血清Ⅲ型前胶原、透明质酸水平均显著升高，分析是Ⅲ型胶原的合成和降解系统性失衡，致使其进入血循环后致病。

Ⅲ型胶原肾小球病患者初期症状与乙肝相关性肾小球病相似，且肾活检光镜病理表现多样，因此临床中易被误诊漏诊。笔者诊断时发现患者有蛋白尿(3.8g/24h)、低蛋白血症(27.6g/L)、高脂血症、水肿，未发现继发性肾病，考虑原发性肾小球疾病，待肾穿病理活检明确病理类型。由于患者有乙肝小三阳，乙肝DNA定量阴性，但其肝功能正常，肝脏彩超正常，故需要肾穿病理活检及免疫组化找到乙肝病毒抗原确诊。笔者发现，患者出现高血压肾损害考虑肾小动脉硬化，因患者临床表现与恶性肾小动脉硬化不符，暂不考虑恶性肾小动脉硬化。结合患者临床症状、电图、胸部CT和肾脏病理暂时排除良性肾小球动脉硬化。笔者进行肾活检光镜、免疫荧光、免疫组化和电镜检查后，病理鉴别诊断为：光镜下Ⅲ型胶原肾小球疾病与Ⅰ型MPGN类似，但外周不如MPGN明显，细胞增殖程度较轻，免疫球蛋白及补体阴性。GBM内皮下区域增宽明显时与TMA鉴别，后者间质血管病变明显、且电镜下缺乏胶原沉积易鉴别；出现结节病变时与DN、LCDD区别，DN结节PAS强阳性，且结节嗜银，结合临床可区分，LCDD结节不嗜银，嗜亮绿，但轻链染色阳性且电镜下沉积物为颗粒状分布在GBM内侧和TBM外侧缘；与纤维丝样肾病鉴别，本病纤维较粗，有明暗交替带，Ⅲ型胶原染色阳性，纤维丝样肾小球病沉积物直径20nm左右，排列杂乱，免疫球蛋白阳性。最后诊断为肾病综合征，属Ⅲ胶原性肾小球病，高血压病3级中危组。笔者回顾性分析该病病理特点主要为：光镜下肾小球系膜细胞和基质中—重度增生，肾小球毛细血管攀分叶状，可见双轨征形成，Masson染色：肾小球内无明显嗜复红蛋白沉积，嗜亮绿物质分布。免疫荧光IgM可疑阳性，其他阴性、乙肝抗体阴性。免疫组化Ⅲ型胶原染色阳性；电镜下足突弥漫融合，系膜膜细胞和基质增多，系膜区及基底膜内侧可见大量规律排列有横纹的胶原纤维，与过往报道的Ⅲ胶原性肾小球病的肾穿病理文献描述均相符合[5]。制定治疗方案为给予控制血压，护肾降尿蛋白，降脂、间断利尿消肿等支持、对症治疗，患者未给予激素及免疫抑制剂。随访3年，患者血压维持基本正常，少量蛋白尿，血浆白蛋白升高，肾功能恢复正常，治疗效果显著。

综上所述，Ⅲ型胶原肾小球病以Ⅲ型胶原纤维在肾小球内沉积为主要特征，其发病机制尚不明确，可能与系膜细胞的激活与合成有关，前尚无特效治疗方案，预后较差。笔者总结本例患者以“肾病综合征”入院，经过肾穿刺后诊断为“Ⅲ胶原性肾病”，激素及其他免疫抑制剂治疗无效，因此需避免用相关药物毒副作用出现。在肾脏病理较为薄弱的基层医院，如何避免某些特殊肾脏病的漏诊与误诊，如何更早期、快速、精准地诊断肾病并制定合理治疗方案值得深思。