西酞普兰对围绝经期女性急性冠状动脉综合征PCI 术后焦虑抑郁症的治疗效果

陈莹 钱超 陈丽芳

急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是一种严重的心血管疾病，可导致心律失常、心力衰竭甚至猝死。随着经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）的推广和应用，ACS 患者的预后得到了明显的改善[1-2]。然而，由于围绝经期女性ACS 患者卵巢功能逐渐衰退，雌激素水平降低，可间接引起自主神经功能紊乱，多数患者PCI 术后伴有焦虑、抑郁症状，严重影响身心健康和生活质量[3-4]。研究表明，西酞普兰是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，在女性围绝经期抑郁症治疗方面具有良好的效果[5-6]。而氟西汀是第一个上市的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，目前作为一线抗抑郁药物而被广泛应用于临床。因此，本研究对西酞普兰治疗围绝经期女性ACS PCI 术后焦虑抑郁症的疗效进行观察，并与氟西汀的疗效进行比较，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2018 年1 月至2020 年5 月绍兴地区两家医院收治的围绝经期女性ACS PCI 术后3 个月内发生焦虑抑郁症的74 例患者（绍兴市第七人民医院23 例，新昌县人民医院51 例）为研究对象，其中男39 例，女35 例；年龄35~72（49.58±1.78）岁；所有患者术前均无焦虑抑郁症。其中采用西酞普兰治疗37 例（西酞普兰组），氟西汀治疗37例（氟西汀组）；两组患者性别、年龄、体重指数、吸烟、饮酒、Killip 心功能分级等一般资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。纳入标准：（1）围绝经期女性；（2）有明确ACS 病史[7]，且PCI术后Killip 心功能分级Ⅰ~Ⅱ级[8]；（3）14 项汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale-14，HAMA-14）评分≥14 分[9]，24 项汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale-24，HAMD-24）评分≥20 分[10]；（4）首次发生焦虑抑郁症；（5）对本研究使用药物无禁忌；（6）服药前血、尿常规检查结果均正常。排除标准：（1）患有严重的消化系统疾病；（2）合并恶性肿瘤；（3）凝血功能异常；（4）患有自身免疫性疾病；（5）患有严重的肝肾功能障碍、脑血管疾病；（6）患有严重的感染性疾病；（7）合并其他可能引起焦虑抑郁或影响本研究指标的疾病；（8）不能配合完成指标评估与治疗者。本研究经绍兴市第七人民医院医学伦理委员会审查通过，所有患者或家属签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组患者PCI 术后均予常规心内科治疗和心理干预，同时加用氟西汀或氟西汀治疗，共治疗12 周。（1）氟西汀组患者予氟西汀（规格：20 mg/ 片，批号：171018，礼来苏州制药有限公司）口服治疗，起始剂量20 mg/d，用药3 d 后根据患者具体情况调整至20~40 mg/d，治疗结束时氟西汀平均剂量为（30.28±9.49）mg/d。（2）西酞普兰组患者予西酞普兰（规格：50 mg/片，批号：180213，西安杨森制药有限公司）口服治疗，起始剂量5 mg/d，用药3 d 后根据患者具体情况调整至10~20 mg/d，治疗结束时西酞普兰平均剂量为（13.12±3.87）mg/d。

表1 两组患者一般资料比较

1.3 观察指标 观察并比较两组患者治疗前后HAMA-14 评分、HAMD-24 评分、心脏功能指标、交感神经-G 蛋白偶联受体激酶2（G protein coupled receptor kinase 2，GRK2）通路相关因子、匹兹堡睡眠质量指数量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）评分及药物不良反应发生率。（1）HAMA-14：总分56 分，评分越高表示焦虑症状越严重。（2）HAMD-24：总分78 分，评分越高表示抑郁症状越严重。（3）心脏功能指标包括血浆N-末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平及左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDd）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、心率变异性高频参数（high frequency of heart rate variability，HF）、心率变异性低频参数（low frequency of heart rate vari ability，LF）、全部窦性心搏R-R 间期的标准差（standard deviations of intervals for 24 hours，SDNN）。采用时间分辨荧光免疫层析法检测血浆NT-proBNP 水平；使用飞依诺科技（苏州）有限公司VINNO M50 型数字化彩色超声诊断仪测定LVEDd、LVEF、HF、LF、SDNN。（4）GRK2 通路相关因子包括血清去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、肾上腺素（epinephrine，EPI）水平及GRK2 蛋白相对表达量。采用酶联免疫吸附试验法测定血清NE、EPI 水平；采用蛋白质印迹法检测GRK2 蛋白相对表达量。（5）PSQI包括睡眠质量、睡眠时间、日间功能障碍、睡眠障碍等因子，每个因子评分0~3 分，评分越低表示睡眠质量越好[11]。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0 统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t 检验；计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后HAMA-14、HAMD-24 评分比较 治疗前，两组患者HAMA-14、HAMD-24 评分比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗6、12 周后，西酞普兰组患者HAMA-14、HAMD-24 评分均明显低于氟西汀组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

2.2 两组患者治疗前后心脏功能指标比较 治疗前，两组患者各项心脏功能指标比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗6、12 周后，西酞普兰组患者血浆NT-proBNP 水平、LVEDd 均明显低于氟西汀组，而LVEF、HF、LF、SDNN 均明显高于氟西汀组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

2.3 两组患者治疗前后交感神经-GRK2 通路相关因子水平比较 治疗前，两组患者各项交感神经-GRK2 通路相关因子水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗6、12 周后，西酞普兰组患者血清NE、EPI 水平及GRK2 蛋白相对表达量均明显低于氟西汀组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。

2.4 两组患者治疗前后PSQI 各因子评分比较治疗前，两组患者PSQI 各因子评分比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗6、12 周后，西酞普兰组患者睡眠质量、睡眠时间、日间功能障碍、睡眠障碍等因子评分均明显低于氟西汀组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表5。

表2 两组患者治疗前后HAMA-14、HAMD-24 评分比较（分）

表3 两组患者治疗前后心脏功能指标比较

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2.5 两组患者药物不良反应发生率比较 西酞普兰组患者发生口干2 例，便秘2 例，恶心、呕吐2 例，药物不良反应发生率为16.22%（6/37）；氟西汀组患者发生口干5 例，便秘4 例，恶心、呕吐5 例，药物不良反应发生率为37.84%（14/37）。西酞普兰组药物不良反应发生率明显低于氟西汀组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

PCI 是目前治疗ACS 的首选方案，在改善患者心肌缺血状态、增强心脏功能等方面具有良好效果。但是，相关研究报道ACS 患者PCI 术后易发生抑郁症，其发生率达29.89%[12-13]。然而，焦虑抑郁等负性情绪可导致患者血液中甲状腺素水平升高、血栓环素过度释放，进一步加重心肌缺血，不利于ACS 患者的预后改善[14]。因此，加强围绝经期女性ACS 患者PCI 术后焦虑抑郁症的治疗，对于改善其预后具有重要意义。

焦虑抑郁的发生机制复杂，其病理变化主要为中枢单胺类神经递质系统功能紊乱，以及下丘脑-垂体-肾上腺轴功能失调、糖皮质激素水平升高等[15-16]。氟西汀、西酞普兰均为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，两者在抗抑郁治疗方面均有良好效果。相关研究证实，氟西汀与西酞普兰治疗抑郁症均有显著疗效，且安全性相当，但后者具有起效快、能进一步改善神经功能、减轻炎症反应等优势，其整体疗效优于氟西汀[17]。目前关于氟西汀、西酞普兰对围绝经期女性ACS 患者PCI 术后焦虑抑郁症的治疗效果如何，尚无相关临床报道。因此，本研究作一探讨。

表5 两组患者治疗前后PSQI 各因子评分比较（分）

本研究结果发现，与氟西汀比较，治疗6、12 周后西酞普兰组患者HAMA-14 评分、HAMD-24 评分、血浆NT-proBNP 水平、LVEDd 均明显低于氟西汀组，而LVEF、HF、LF、SDNN 均明显高于氟西汀组。以上结果提示在抗焦虑抑郁情绪、改善心脏功能方面，西酞普兰明显优于氟西汀。研究表明，西酞普兰可抑制中枢神经系统末梢突触前膜的摄取作用，对5-羟色胺转运体、组胺受体等的选择性较高，对5-羟色胺受体或其他多巴胺受体几乎无影响[18-19]。氟西汀则通过直接阻断γ-氨基丁酸神经元上5-羟色胺受体，抑制γ-氨基丁酸神经元功能，引起NE 神经元表现出抑制性兴奋，从而发挥抗焦虑抑郁的作用，但这种作用是间接的[20]，因此氟西汀的抗焦虑抑郁效果不如西酞普兰直接、有效。本研究还发现，与氟西汀比较，治疗6、12 周后西酞普兰组患者交感神经-GRK2 通路相关因子水平及PSQI 各因子评分均明显低于氟西汀组，提示西酞普兰治疗围绝经期女性ACS PCI 术后焦虑抑郁症时，有助于改善患者交感神经-GRK2 通路和睡眠质量。研究表明，自主神经系统功能失调对ACS 的发生、发展起关键作用，而GRK2 能通过促使已激活的β 肾上腺素受体磷酸化来发挥抑制G蛋白依赖性信号的传递作用，进而加重心脏功能障碍[21]。GRK2 在心肌细胞中呈高表达，被认为是治疗心肌梗死的潜在治疗靶点[22]。然而，焦虑抑郁可引起交感神经亢进和副交感神经抑制，导致下丘脑-垂体-肾上腺轴功能失调，NE、EPI 释放增加，从而影响患者心脏功能[23]。笔者推测西酞普兰通过抑制GRK2 表达可进一步改善患者心肌功能，这可能是其重要的治疗机制之一。最后本文比较了两者的药物不良反应，结果发现西酞普兰组患者药物不良反应明显低于氟西汀组（16.22%比37.84%），这说明西酞普兰治疗围绝经期女性ACS PCI 术后焦虑抑郁症具有较高的安全性。

综上所述，西酞普兰对围绝经期女性ACS PCI 术后焦虑抑郁症的治疗效果优于氟西汀，能进一步减轻患者焦虑抑郁情绪，改善心脏功能及交感神经-GRK2 通路，降低药物不良反应发生率。