经肝动脉灌注化疗在肝癌围术期的作用

潘扬勋，陈敏山，徐立

（中山大学肿瘤防治中心 肝脏外科，广东 广州 510080）

原发性肝癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率及肿瘤相关病死率常年位居恶性肿瘤前列[1]。我国作为肝病高发国家，每年肝癌新发病例和死亡病例约占全球的一半[2]。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）作为原发性肝癌的主要病理类型，约占全部原发性肝癌的90%[3]。目前为止，手术治疗仍然是实现早期HCC患者根治、获得长期生存的首选方式。由于HCC起病隐匿，许多患者在发现时已经被诊断为中至晚期而失去了手术根治的机会。然而，HCC患者即便接受根治性切除术，其术后的5年复发率也高达80%[4]。因此，如何提高手术率并延长有高危复发因素的HCC患者的无瘤生存期，扩大患者的长期生存获益是临床上亟须解决的问题。

肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）经过数十年的发展，在技术和化疗药物的组合上已经有了长足的进步，尤其是近年来我国学者开创性地将奥沙利铂/5-FU/亚叶酸钙联合方案用于HAIC，形成了具有中国特色的FOLFOXHAIC方案，并通过系列研究不断证实其有效性，在全国逐渐推广，成为了部分中晚期HCC患者的重要治疗选择[4-5]。有研究报道，12.8%～23.8%的中晚期HCC患者在接受HAIC治疗后有机会接受根治性手术切除，这要显著高于常规TACE治疗（11.5%）或单纯靶向药物索拉非尼治疗后的根治手术率（0.8%）[5-6]。同时，HAIC作为预防HCC术后复发的辅助性治疗方式在一些研究中的初步探索取得了令人鼓舞的成果。现从HAIC作为辅助或新辅助性治疗方式入手，对HAIC及其联合治疗在HCC围手术期的作用进行综述。

1 HAIC的发展历史

HAIC的发展历史已经超过30多年，HAIC是血管内介入治疗的一种。对于肝脏的血管介入治疗的认识和衍变大致可分为3 个阶段。（1）最初的观点认为肝动脉栓塞在肝癌的控制过程中起到了主要作用[7]。（2）而后在栓塞治疗的基础上，一些研究者开始联合使用以铂类为基础的化疗方案以强化栓塞的效果，进而发展成为肝动脉栓塞化疗（transarterial chemoembolization，TACE）。日本目前较为常用的TACE方案是顺铂联合表阿霉素，该方案使TACE成为不可切除肝癌的有效治疗选择，患者5年生存率可达25%[8]。（3）随后，近年来的研究指出TACE治疗对于正常肝组织的损伤较为严重，不利于后续治疗的进行和患者的长期生存。而同期在肝转移瘤中采用的HAIC治疗因为放弃使用栓塞剂，在减少栓塞相关并发症的同时也可获得显著疗效。不仅如此，2013年我国研究者通过EACH研究首先证明了FOLFOX系统性化疗方案治疗肝癌的有效性和安全性[9]。中山大学肿瘤防治中心赵明等[10]率先报道将FOLFOX方案用于HAIC治疗晚期HCC，其疾病控制率高达79.6%，明显优于索拉非尼单药；而在他们的另一项回顾性研究中，180例晚期HCC患者接受FOLFOX方案的HAIC治疗，232例接受索拉非尼治疗，两组生存期分别为14.5和7.0个月，差异有统计学意义（P＜0.001）[11]。这些研究提示，FOLFOX-HAIC应用于局部晚期肝癌具有优势，患者生存获益，且耐受性良好。国内其他中心后续的研究报道也验证了这一治疗方法的有效性和安全性[12-13]。日本有研究者对HAIC的其他方案进行了尝试，Kudo等[14]的一项Ⅲ期临床研究，对比了在晚期肝癌患者中使用索拉非尼系统治疗联合顺铂/氟尿嘧啶的HAIC方案以及索拉非尼单药治疗方案，研究结果显示在索拉非尼系统治疗的基础上联合顺铂/氟尿嘧啶的肝动脉灌注化疗方案未能使患者长期生存获益。

2 HAIC的治疗原理

HAIC的理论依据基于肝脏及肝癌血供的不同特点：肝脏是具有双重血供系统的特殊器官，正常肝脏来自肝动脉血供约占1/4、门静脉血供约占3/4，而肝癌中90%的血供由肝动脉提供，门静脉血供少于10%[15]。与全身化疗比较，HAIC可显著提高肝癌组织中的药物浓度，同时减少化疗药物在外周血中的分布，从而降低全身毒副作用[16]。近年来借助微导管超选技术，血管介入治疗可以直接对肝癌供血动脉精确给药，进一步减少对周围正常肝组织的损害，为将来的其他治疗保留了更多的正常残余肝组织[17]。而FOLFOX-HAIC方案采用持续灌注给药（给药时间维持24～48 h），较传统的介入治疗增加了药物在肝脏肿瘤局部的作用时间，有利于药物更好地发挥疗效。

3 HAIC的应用

近年来，随着化疗药物和血管介入治疗技术的进步，HAIC对于不可切除HCC的治疗反应率相比于传统的系统治疗有了显著提升[5-6]。国内外共识也已经将其列为重要的不可切除HCC的转化治疗手段推荐使用[18-20]。我们对FOLFOX-HAIC在HCC转化治疗、术前新辅助性治疗和术后辅助性治疗中发挥的作用进行如下分析。

3.1 HAIC在不可切除HCC的转化治疗中的应用

根据中国肝癌分期（CNLC），介入治疗是不可切除HCC患者的推荐治疗方法之一[20]。尽管TACE仍然是目前公认的HCC血管介入治疗的主要治疗手段，也是传统的HCC转化治疗方案[21]，但对于长径超过10 cm的不可切除HCC，TACE的疗效并不令人满意，手术转化率仅为10%，患者中位总体生存时间也仅为6.5～9.1个月[22-24]。TACE作为大肝癌患者的转化治疗，其成功率较低的原因可能在于巨大肿瘤的供血血管及其交通支较多，较难对肿瘤实施完全彻底的栓塞。并且，由于TACE治疗后肿瘤大多表现为坏死和碘油沉积，动脉期强化区域减少或消失，但肿瘤整体体积缩小通常并不显著（图1A），对后续手术切除的切缘及切除范围改善相对有限[25-26]。例如，Zhao等[26]在TACE联合索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的研究中，采用mRECIST标准评价的客观反应率（ORR）可达69.0%，而采用RECIST 1.1标准评价的ORR仅27.0%。另外在栓塞之后HCC患者发生栓塞相关的不良事件风险较高，如栓塞综合征、异位栓塞、组织粘连等，会影响后续的手术[21，27]。

与TACE相比，HAIC给药更符合药代动力学要求，并提高局部药物浓度，有效避免栓塞综合征及异位栓塞等不良事件发生，具有更好的安全性及有效性[6]。有研究指出，以顺铂为基础的HAIC化疗方案治疗晚期HCC较TACE具有更显著的疗效[28-29]。Sumie等[29]的研究显示，HAIC治疗晚期HCC的ORR高于TACE，分别为56.3%和23.8%。Kim等[28]的研究显示，HAIC和TACE治疗晚期肝癌的ORR分别为16.7%和0，患者总体生存时间分别为193 d和119 d，HAIC的手术转化率优于TACE。He等[30]的一项FOLFOX-HAIC对比TACE治疗HCC的前瞻性研究结果显示，对于肿瘤长径大于10 cm不可切除的HCC患者，HAIC组的ORR及疾病控制率均显著优于TACE组（54.1%vs9.8%，83.8%vs52.5%，均P＜0.05），HAIC组有更多的患者经过转化治疗降期后有机会接受手术切除（10/35vs3/41，P=0.033）；HAIC组的不良事件发生率也明显低于TACE组（3～4级不良事件为13/35vs27/41，P=0.007；严重不良事件为6/35vs15/41，P=0.044）。中山大学肿瘤防治中心石明教授团队[6]近期发表了一项基于FOLFOX方案的HAIC对比TACE治疗肿瘤长径≥7 cm、无大血管侵犯或肝外扩散的HCC患者的Ⅲ期临床试验（NCT02973685），研究共入组315 例患者，随机分配至HAIC组（159 例）或TACE组（156 例），结果显示：HAIC组患者总体生存时间明显长于TACE组（23.1个月vs16.1个月，P＜0.001），HAIC组对治疗的客观反应率也更高（RECIST 45.9%vs17.9%，P＜0.001；mRECIST 48.4%vs32.7%，P=0.004），严重的治疗相关不良事件发生率更低（19%vs30%，P=0.030），经转化治疗后手术切除率更高（23.8%vs11.5%，P=0.002）。HAIC治疗有效的患者更多表现为肿瘤绝对体积的缩小（图1B），更符合外科手术对保留更多正常肝脏以及改善切缘的要求。因此，HAIC对于在HCC的转化治疗中缩小肿瘤体积、争取手术切除上具有更加广阔的应用前景。

图1 肝细胞癌患者经TACE（A）或HAIC（B）治疗后的肿瘤变化

3.2 HAIC作为新辅助治疗在HCC中的应用

2021 年ASCO公布了一项将FOLFOX-HAIC用于超米兰标准的BCLC A/B期HCC的新辅助治疗的中期研究结果[31]。该研究报道，新辅助FOLFOXHAIC治疗后患者1、2和3年的总体生存率（OS）分别为92.9%、78.6%和63.5%，明显高于直接手术组（分别为79.5%、62.0%和46.3%，P=0.016）；不仅如此，新辅助治疗组患者6、12 和18 个月的无进展生存率（PFS）也要明显优于直接手术组（77.6%、50.4%和47.4%vs52.7%、42.8%和34.8%，P=0.017）。这表明FOLFOX-HAIC除了可以有效缩小肿瘤体积、提高转化切除率外，还可作为有效的新辅助治疗手段，减少超米兰标准的早中期肝癌术后微血管侵犯（MVI）检出率，改善患者PFS及OS。

3.3 HAIC作为肝癌术后辅助性治疗的价值

Chau等[32]通过术后动脉置泵的方式，采用以顺铂为基础的化疗方案对切除术后的HCC患者进行辅助性治疗，研究结果显示，对于TNM分期Ⅰ期或者Ⅱ期的HCC患者，术后辅助性灌注化疗可以有效降低患者术后复发率，5年无疾病生存率较对照组要高近40%[32]。这也启发了随后的研究者对辅助性HAIC治疗作进一步探索。中山大学肿瘤防治中心郭荣平等[33]近期开展了辅助性HAIC的Ⅲ期随机对照研究，在HCC根治性切除术后，针对术后病理提示MVI的HCC患者采用FOLFOX-HAIC方案，进行1～2个疗程的辅助性治疗（AT组），对照组则单纯随访（FU组）。在随访过程中AT组和FU组分别有18例（31.0%）和25例（43.1%）患者术后复发；AT组和FU组的6、12和18个月无疾病生存率（DFS）分别为84.7%、61.8%和58.7%vs62.9%、48.1%和38.6%（P=0.023）。这提示，对于存在MVI的HCC患者，术后辅助性HAIC可有效降低术后复发率，患者的长期预后更好[33]。

3.4 血管介入治疗在围手术期的作用

因其微创性和经肿瘤供血动脉给药的精确性，血管介入治疗是HCC患者围手术期较为适合的治疗手段。一方面，血管介入治疗不影响腹腔内的解剖结构，不影响随后的手术实施；另一方面，血管介入治疗集中于肝脏局部给药，对患者的全身反应和术后恢复的影响较小。为了探究血管介入治疗在术前新辅助治疗和术后辅助性治疗中的价值，笔者团队回顾性分析了一批潜在可切除的合并门静脉分支癌栓的HCC患者接受FOLFOX方案为基础的术前新辅助性HAIC治疗（HAIC组）或者术后辅助性门脉灌注化疗（PVC组）的预后情况，结果显示，HAIC组患者的OS要明显长于PVC组（中位OS未达到vs19.47个月，P=0.043）；接受新辅助HAIC后再行肝切除术的患者无复发生存率比先行肝切除后接受PVC的患者有显著性提高（16.90个月vs3.17个月，P=0.022）[34]。不仅如此，新辅助性HAIC治疗在术前间接筛选出了对介入治疗敏感且短期内未出现远处转移的HCC患者，使得这类患者手术切除的生存获益更为明显。因此，对于合并门静脉分支癌栓的潜在可切除的HCC患者，选择适当的新辅助性治疗可有效提高患者的手术预后。

3.5 HAIC联合系统治疗

随着系统性治疗药物的不断推陈出新，逐步形成了局部联合系统性药物治疗中晚期HCC以提高肿瘤反应率的治疗理念。Zheng等[35]对TACE难治性中晚期肝癌患者采取TACE联合索拉非尼及免疫检查点抑制剂的治疗方案，在疾病控制率（81.82%vs55.17%，P=0.046）、无进展生存时间（16.26个月vs7.30 个月，P＜0.001）及总生存时间（23.3 个月vs13.8 个月，P=0.012）方面均要优于TACE仅联合索拉非尼的治疗方案，这初步证明了联合治疗在中晚期HCC患者中应用的可行性。笔者团队正在开展一项针对局部晚期、血管侵犯局限于半肝并侵犯门静脉分支的肝癌患者的前瞻性、非随机Ⅱ期研究（NCT03869034）[36]，患者非随机分至免疫检查点抑制剂联合FOLFOX-HAIC组或单纯HAIC组，初步分析的26例可评价患者中有17例接受手术切除，手术转化率达65.4%，其中2例病理证实完全缓解。治疗相关不良反应均为1～2级，未出现治疗相关严重不良事件。该研究结果初步表明免疫检查点抑制剂联合FOLFOX-HAIC治疗是安全有效的，对于局部晚期、潜在可切除的肝癌患者可实现较高的手术转化率及较为理想的无进展生存时间。因此，在中晚期肝癌转化治疗上，基于HAIC的联合治疗可以与其他治疗方式协同作用，达到“1+1＞2”的抗肿瘤效果。

4 结语

随着药物的不断更新和血管微创介入技术的发展，HAIC对于中晚期HCC的局部控制率已经有了大幅提高，其作用已不仅仅局限于中晚期HCC患者的姑息性治疗，在一些有高危因素（如肿瘤巨大，多发或合并血管侵犯等）的HCC患者围手术期的应用也能够带来生存获益。不仅如此，FOLFOX-HAIC联合其他系统治疗也有令人鼓舞的协同效果。因此，期待进一步探索以FOLFOX-HAIC为基础的围手术期治疗方法，为HCC的治疗带来新的突破。