女性超重对宫腔内夫精人工授精妊娠结局的影响

涂文娇,许世艳,林晓谭,郑嘉敏,刘锦

体质量指数(body mass index,BMI)为体重除以身高的平方，是WHO推荐的衡量正常体重和肥胖的相对参考标准。近年来，随着物质生活水平提高、不健康的生活和饮食方式，中国超重和肥胖女性比例不断增加。BMI升高对不孕症结局的影响越来越受到关注，许多研究表明女性超重和肥胖患者，常规体外受精/卵胞浆内单精子显微注射(in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection，IVF/ICSI)活产率下降[1-2]。由于担心超重和肥胖对临床结局的影响，一些临床医生常建议BMI超过一定范围的女性先减肥，再进行辅助生殖的治疗。同时偏瘦作为BMI异常的另一面，研究表明偏瘦患者IVF/ICSI临床妊娠率、活产率相对于正常BMI患者降低[3-4]，因此女性偏瘦、超重、肥胖常常成为患者辅助生殖治疗前的困扰。宫腔内夫精人工授精(artificial insemination by husband,AIH)是将洗涤处理过的精子悬液通过导管直接注入宫腔内，使优质精子尽可能多进入宫腔，继而达到妊娠目的。本研究通过分析偏瘦、正常BMI、超重对不明原因不孕或男性因素不孕患者不同促排卵方案AIH妊娠结局(临床妊娠率、活产率)的影响，以指导患者助孕咨询和治疗。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组

回顾性分析2015年3月至2020年12月在深圳市人民医院生殖医学中心进行AIH治疗患者的临床资料，纳入标准：① 患者具有AIH指征，且术前检查无异常;② 不孕原因为男性因素不孕或不明原因不孕，排除子宫内膜异位症不孕、排卵障碍不孕以及双方因素不孕患者，排除出生结局失访患者。AIH当月检测患者体重身高，计算出BMI值，根据女方BMI值(WHO标准)分为 3组 ：偏瘦组(BMI<18.5 kg/m2)184个周期,正常组(18.5 kg/m2≤BMI≤24.99 kg/m2)1 056个周期,超重组( 25 kg/m2≤BMI≤29.99 kg/m2)149个周期,总共1 389个周期775例患者。女性 BMI ≥30 kg/m217个周期，周期数目较少，不纳入统计。再根据不同促排卵方案将3组分为自然周期和促排卵周期两个亚组 。本研究严格遵循“赫尔辛基宣言”相关要求执行，经医院伦理委员会批准，因为回顾性研究未签署患者知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 人工授精用药方案及卵泡监测 自然周期方案：根据患者月经周期确定B超监测排卵时机，通常从周期的10～12天开始。当主导卵泡直径>14 mm时，每日或隔日监测一次，同时测尿黄体生成素(luteinizing hormone，LH)。出现尿LH峰，可于24～36 h内行人工授精手术；当主导卵泡直径>20 mm仍未出现尿LH峰，可酌情使用hCG 5 000～10 000 U扳机，24～36 h后行人工授精。隔日B超证实是否排卵。

促排卵方案：月经周期第3～5天时，B超确定双侧卵巢无生理性囊肿后，开始口服氯米芬(50～100 mg/d)或来曲唑(2.5～5 mg/d)，共5 d，停药后2～3 d B超监测卵泡发育情况，必要时添加尿促性素/尿促卵泡素促进卵泡发育，或肌注尿促性素/尿促卵泡素37.5～150 U/d，根据卵泡发育情况调节促性腺激素用量。当优势卵泡≤3个，最大卵泡直径18～20 mm时，可肌注hCG 5 000～10 000 IU扳机，或自然LH峰后24～36 h内人工授精。

1.2.2 精液采集和处理 男方禁欲3～7 d，手淫法采集标本，密度梯度法处理精液，精子沉淀重悬于0.5 mL的洗精液中，然后对精子进行密度、活动力检测。

1.2.3 人工授精手术操作 术前排空膀胱，取膀胱截石位，确定子宫位置，铺无菌孔巾，无菌生理盐水冲洗外阴阴道后暴露宫颈，棉签拭净宫颈口周围粘液。核对患者及配偶姓名，用1 mL无菌注射器连接人工授精导管，注射器吸取处理后精液0.3～0.5 mL，将导管通过宫颈内口到达宫腔内，以低压缓慢推注精液入宫腔。

1.2.4 临床随访 AIH后第14天检测血清β-hCG,若血β-hCG阳性，2周后B超，超声检查观察到一个或多个孕囊则诊断为临床妊娠，包括正常宫内妊娠、异位妊娠、宫内外同时妊娠。孕满28周且至少有1个存活新生儿分娩定义为活产 。临床妊娠率(%)=(临床妊娠周期数/AIH周期数)×100%，活产率(%)=(活产周期数/AIH周期数)×100%。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 3组患者的一般资料比较

女方年龄、女方BMI、不孕年限、不孕因素，3组间比较，差异有统计学意义(P均<0.05)；不孕类型、促排卵方案、hCG日卵泡数、处理后TPMSC组间比较，差异均无统计学意义(P均>0.05)，详见表1。

表1 3组患者一般资料比较

2.2 3组患者的临床妊娠结局比较

3组患者临床妊娠率、活产率、促排卵周期临床妊娠率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；自然周期临床妊娠率、自然周期活产率、促排卵周期活产率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，详见下页表2。

表2 3组患者临床妊娠结局比较[%(例)]

2.3 女方BMI与AIH妊娠结局的相关性分析

分别以临床妊娠率、活产率作为因变量,女方BMI作为自变量，进行Logistic回归分析。因女方因素(年龄、不孕年限、不孕因素、促排卵方案)、男方因素(处理后TPMSC )可能影响到以上指标，因此将混杂因素进行校准后再次做相关分析。结果显示:校准前后女方超重组AIH临床妊娠率、活产率显著高于正常组(P均<0.05)；校准前后女方偏瘦组AIH临床妊娠率、活产率与正常组比较，差异无统计学意义(P均>0.05)，详见下页表3。

表3 女方BMI与AIH妊娠结局的相关性分析

2.4 广义估计方程分析活产率的影响因素

以分类变量女方年龄(<40岁)、BMI、不孕因素、促排卵方案，连续变量不孕年限、处理后TPMSC为自变量，活产率为因变量的广义估计方程结果显示：① 女方超重组活产率显著高于正常组(P=0.017，OR=1.741)；② 女方促排卵周期活产率显著高于自然周期(P=0.002，OR=1.735),详见下页表4。

表4 广义估计方程分析活产率的影响因素

3 讨论

随着人们生活水平的提高，BMI越来越受到关注，BMI对辅助生殖技术结局影响的研究也日益深入。AIH接近自然妊娠状态，易被患者接受， 是不孕症患者采用的主要辅助生殖技术之一，前期研究主要集中在女性超重和肥胖对AIH妊娠结局的影响，且结论并不一致[5-6]。本研究排除了女方不孕因素(子宫内膜异位症、排卵障碍等)、女方年龄对AIH妊娠结局的影响，从不同促排卵方案(自然周期、促排卵周期)分析中国女性偏瘦、正常、超重对AIH妊娠结局的影响。结果显示超重组临床妊娠率和活产率显著高于偏瘦组和正常体重组；超重组促排卵周期临床妊娠率显著高于偏瘦组和正常体重组，活产率高于偏瘦组和正常体重组，但差异均没有统计学意义。

对于超重和肥胖对AIH临床结局的影响，研究结果并不一致，Yavuz A等[5]研究表明女性超重和肥胖患者，AIH临床妊娠率相对于正常患者下降；而Whynott RM等[6]研究表明，女性超重和肥胖患者AIH临床妊娠率(13%,OR1.08,95%CI：0.83-1.42)、(13%,OR1.07，95%CI：0.82-1.40)，活产率(10%，OR0.99，95%CI：0.74-1.34)、(11%,OR1.02， 95%CI：0.76-1.37)和正常BMI患者相似(12%,10%)，临床妊娠率、活产率没有随着BMI的增加而下降；甚至Wang JX等[7]研究表明：相对于正常体重组患者AIH累计妊娠率(26%)，超重和肥胖患者AIH促排卵周期累计妊娠率显著升高(34.1%,OR1.52，95%CI：1.20-1.94)，(38.0%,OR1.79，95%CI：1.27-2.52)。我们的研究结果和Wang比较一致，这可能一方面是由于BMI与子宫内膜厚度正相关[8-9]，超重患者子宫内膜厚度增加，而增加的子宫内膜厚度增加了AIH临床妊娠率[10]，同时有研究显示，促排卵周期可提高患者子宫内膜厚度，并改善患者子宫环境[11]，因此超重患者使用促排卵周期方案AIH临床结局更佳；另一方面超重患者月经紊乱和排卵障碍比例增加，但受孕功能正常，小剂量促排卵药物的使用能克服排卵障碍的问题，从而使其妊娠[6]。同时本研究采用广义估计方程分析影响AIH活产率的相关因素，广义估计方程是普通Logistic回归分析的延伸，能很好地处理重复测量纵向资料，考虑了同一个患者多次AIH周期对出生结局的影响。结果显示对于男性因素不孕和不明原因不孕患者，女性超重(25～29.99 kg/m2)以及促排卵方案与AIH活产率正相关。许多研究表明相对于高龄女性(≥40岁)，<40岁女性AIH临床妊娠率和活产率升高[12-13]。本研究为了排除女方年龄对妊娠结局的影响，纳入的都是<40岁女性患者，30～34岁以及35～39和<30岁的女性相比，AIH活产率差异没有统计学意义，因此尽管本研究超重组患者平均年龄高于偏瘦组，但活产率并没有低于偏瘦组。而对于高龄女性(≥40岁)，建议减少AIH次数，节省时间，尽早IVF。

同时我们的研究结果显示偏瘦组临床妊娠率与活产率低于正常体重组，但差异均无统计学意义。这与Thijssen A等[14]研究结果一致，其研究结果表明女性BMI<20 kg/m2的AIH临床妊娠率(11%)小于BMI 20～24.99 kg/m2的临床妊娠率(18.6%)，但是差异也没有统计学意义。

本研究主要患者群体来自中国广东、湖南、江西，女性BMI ≥30 kg/m2的肥胖患者只有17个周期，12例患者，BMI范围30.1～35.3 kg/m2，平均(31.3±1.3)kg/m2，其中自然周期方案5例，临床妊娠率60%(3/5)，活产率40%(2/5)；促排周期方案12例，临床妊娠率25%(3/12)，活产率25%(3/12)，例数太少，因此没有纳入统计分析，而由于生活条件的改善，肥胖人口比例在逐渐增加，肥胖对女性生殖的影响也越来越受到关注，同时女性BMI对辅助生殖结局的影响也受种族的影响[15]，因此研究中国女性肥胖对AIH临床结局的影响尤为重要，后期我们将收集更多女性肥胖对AIH临床结局影响的周期数据，以更好地指导临床治疗，同时本研究样本量偏小，流产样本更小，因此没有纳入统计研究，后期将进一步收集完善这部分数据。

妊娠期高血压、妊娠期糖尿病以及流产、胎儿神经管畸形、心脏畸形、巨大儿等与妊娠前高BMI相关[16]，因此我们常规建议超重患者AIH前减肥，但对由于不明原因不孕或男性因素不孕的女性超重患者，超重并未降低其AIH临床妊娠率和活产率，同时超重患者促排卵方案能获得更高的临床妊娠率和活产率，这有助于减轻病人减肥的心理压力。本研究结果有助于指导患者AIH助孕咨询和治疗。