溴乙基二苯乙腈的合成及杂质研究

袁 伟, 殷晓伟, 杨 科, 李正义*

(1. 常州大学 石油化工学院 江苏省绿色催化材料与技术重点实验室,江苏 常州 213164; 2. 常州康普药业有限公司,江苏 常州 213172)

溴乙基二苯乙腈是一种重要的医药中间体,可用于合成药物盐酸地芬诺酯[1]和咪达那新[2]。盐酸地芬诺酯是一种阿片类似物,属非特异性的抗腹泻药[3-4],具有成瘾性不宜过量使用[5];咪达那新是一种新型二苯基丁酰胺类抗胆碱药,具有高度膀胱选择性,用于治疗膀胱过度活动症引起的尿急、尿频及尿失禁[6-7]。尽管目前已有相关文献报道溴乙基二苯乙腈的合成方法,但大多仍存在一定的弊端。谢等[8]以无水四氢呋喃为溶剂,在氮气保护下,以NaH为碱合成溴乙基二苯乙腈,然而该方法要求无水无氧,不利于工业化生产。Arseniyadis等[9]以NaNH2为碱,苯作为溶剂合成溴乙基二苯乙腈,但存在对环境不友好的问题。而目前报导的相对比较绿色的合成方法是直接使用水作溶剂,以氢氧化钠为碱,三乙基苄基氯化铵[6]或新洁尔灭[10]作为相转移催化剂,但这些方法都没有经过系统性研究,尤其是还没有相关的杂质研究,而中间体的杂质研究和质量控制直接关系到最终药物产品的质量和工艺稳定[11-14]。因此,系统性研究溴乙基二苯乙腈的合成方法、工艺优化及杂质分析,将为后续相关药物的品质保障奠定坚实的基础。

本文以二苯乙腈和二溴乙烷为原料,苯扎溴铵(十二烷基二甲基苄基溴化铵)为相转移催化剂,在氢氧化钠水溶液中高效合成溴乙基二苯乙腈(Scheme 1)。优化反应条件,得到了溴乙基二苯乙腈2的最佳合成工艺;根据反应条件对相关杂质的影响,简单调整实验方案实现了两种相关杂质3和4的定向合成。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

AVANCE 300MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标);GCMS-2010型气相质谱联用仪;LC-20A型高效液相色谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) 溴乙基二苯乙腈2的合成

向反应瓶中加二苯乙腈5 g(25.9 mmol),二溴乙烷4 mL(46.8 mmol),苯扎溴铵0.43 g(1.1 mmol),加入氢氧化钠水溶液(15 g NaOH, 30 mL H2O),升温50 ℃,搅拌5 h。冷却至室温,用乙酸乙酯萃取,减压蒸除溶剂,加入少量石油醚析出固体,过滤,洗涤,干燥,得淡黄色固体6.9 g,收率90%,纯度91.97%。用乙醇重结晶得白色固体5.8 g,纯度99.10%。m.p.68.5～69.5 ℃(文献[6]报道熔点为67.5～68.8 ℃);1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.31～7.18(m, 10H, ArH), 3.31～3.26(m, 2H, CH2), 2.90～2.85(m, 2H, CH2);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 138.80, 129.23, 128.42, 126.67, 121.28, 51.60, 42.66, 26.67; MS(EI)m/z: 298.90(100%), 300.90(98%)。

(2) 杂质3的定向合成

向反应瓶中加入溴乙基二苯乙腈1.2 g(4 mmol),二苯乙腈0.77 g(4 mmol),苯扎溴铵0.086 g(0.2 mmol),氢氧化钠水溶液(3 g NaOH, 6 mL H2O),升温80 ℃,搅拌5 h。冷却至室温,过滤,滤饼用二氯甲烷洗涤,烘干得白色固体0.65 g,收率40%; m.p.202～204 ℃(文献[15]报道熔点为200～204 ℃);1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.29～7.16(m, 20H, ArH), 2.46(s, 4H, CH2);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 138.15, 128.05, 127.15, 125.64, 120.76, 50.08, 34.41; MS(EI)m/z: 412.15。

(3) 杂质4的定向合成

向反应瓶中加入溴乙基二苯乙腈1.2 g(4 mmol),苯扎溴铵0.086 g(0.2 mmol),氢氧化钠水溶液(3 g NaOH, 6 mL H2O),升温80 ℃,反应5 h。冷却至室温,用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取,合并有机层,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得棕色透明液体0.8 g,收率91%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.38～7.32(m, 10H, ArH), 6.27(dd,J=17.1 Hz, 10.2 Hz, 1H, HC=), 5.52,(d,J=17.1 Hz, 1H, =CH2), 5.47(d,J=10.2 Hz, 1H, =CH2);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 139.46, 137.04, 128.94, 128.25, 127.70, 120.61, 117.67, 54.80; MS(EI)m/z: 218.90。

2 结果与讨论

2.1 工艺条件优化

以5g二苯乙腈1的反应规模,采用1.2(1)中的实验方法,分别考察了相转移催化剂、碱的种类及用量、原料配比和反应温度对溴乙基二苯乙腈2收率和选择性的影响。选择性为反应结束时体系中2的含量,采用面积归一法HPLC分析。

(1) 相转移催化剂

表1为不同相转移催化剂(4 mol/mol)对2收率的影响。由表1可见,加入相转移催化剂的收率明显高于不加相转移催化剂的收率,其中苯扎溴铵的反应效果最好,收率达到90%。因此,选择苯扎溴铵作为相转移催化剂。

表1 相转移催化剂对2收率的影响

(2) 碱的种类

考查了几种常见的有机碱和无机碱对2收率的影响,结果见表2。实验结果表明,有机碱三乙胺和吡啶的作用效率不高,而无机碱氢氧化钠的效果较好,但无机碱碳酸钾的反应效果不佳,这可能是由于其碱性偏低所致。因此,选择氢氧化钠作为碱试剂。

表2 不同种类碱对2收率的影响

(3) 碱的用量

以氢氧化钠为碱,当其用量超过5 g(100wt%)时,对2粗品收率的影响不大。但考虑到药物中间体的纯度对最终药品的品质具有重要影响,故主要考察不同碱的用量对反应选择性(反应结束时体系中2的含量)的影响,结果见表2。实验结果表明,当氢氧化钠用量在15 g(300wt%)时,2的含量最高。

表3 碱的用量对2选择性的影响

(4) 原料配比

由于1,2-二溴乙烷两端溴原子均可被取代,因此,二苯乙腈1与二溴乙烷的配比对2收率具有重要的影响,实验结果见表4。由表4可以看出,当两种原料的物质量之比为n(1)/n(二溴乙烷)=1/1.8,单取代目标产物2的收率最高。反应液HPLC分析显示,二溴乙烷的比例偏低时,反应转化率低且双取代杂质3增多,而二溴乙烷的比例偏高时,由于二溴乙烷自身对产物的溶解能力较大,从而导致2的析出效率和分离收率下降。

表4 原料配比对2收率的影响

(5) 反应温度

实验表明反应温度对2粗品收率影响不大,但对2的选择性具有重要影响,结果见表5。可以看出,温度为50 ℃时,反应最佳。反应液HPLC分析显示,温度偏低时,反应转化率降低导致体系中2的含量偏低,而温度偏高时,双取代杂质3和脱HBr杂质4含量均增加。

表 5 反应温度对2选择性的影响

2.2 杂质的定向合成

本文合成2方法中伴随的杂质主要有3和4。文献报导合成3的方法是以二苯乙腈和二氯乙烷为原料,在苯[15]或二氧六环[16]中加入NaNH2反应制备。而4的合成则是以2为原料,NaH为碱,三环氮杂膦烷催化合成[17],或以二苯基联烯为原料,用9-硼双环(3,3,1)-壬烷(9-BBN)经硼氢化反应后加入氰化试剂制备[18],或以乙烯丁基醚和叔丁基二甲基硅基乙烯酮亚胺为原料,三溴化铟和三甲基溴硅烷催化合成[19]。

参考2.1中优化条件对杂质的影响,简单调整实验方案即可实现杂质3和4的定向合成。分别以2为起始原料,NaOH为碱,苯扎溴铵为相转移催化剂,先加入等物质量的二苯乙腈,升温至80 ℃进行反应,即可得到双取代杂质3(40%收率)。而杂质4是直接升温至80 ℃进行反应,收率91%。该方法与文献报道的方法[15-19]相比,更绿色简便。

本文通过筛选相转移催化剂、碱的种类及用量、原料配比和反应温度,确定溴乙基二苯乙腈2的最佳合成工艺条件为以二苯乙腈1和二溴乙烷为原料,n(1)/n(二溴乙烷)=1/1.8,苯扎溴铵为相转移催化剂,在300wt% 的NaOH中，于50 ℃下反应5 h。同时明确了反应条件对杂质的影响,当二溴乙烷的比例偏低时,双取代杂质3增多,而温度偏高时,双取代杂质3和脱HBr杂质4均增加。由此调整实验方案,成功实现了杂质3和4的定向合成。该研究为医药中间体溴乙基二苯乙腈的高效合成及杂质控制提供了参考依据。