浓缩生长因子联合盐酸米诺环素软膏治疗干槽症疗效研究

马廷林，艾力麦尔旦·艾尼瓦尔，汝 悦，图玛热·阿里木，地力努尔·克然木，苏庆玲，古 丽，王 玲

干槽症又名牙槽骨炎，一般发生在下颌第三磨牙拔除术后，发作时疼痛剧烈，止痛药物无法有效缓解疼痛，并导致拔牙创延迟愈合[1]。其治疗是在彻底清除牙槽窝感染物后放置药物敷料(如抗菌剂、局部麻醉剂和止痛药等)，从而达到缓解疼痛并促进拔牙创愈合的目的[2]。临床上通常在彻底清创后于牙槽窝填塞碘仿纱条，一周后取出待牙槽窝自然愈合。但这一方案也存在缓解疼痛较慢、拔牙创愈合时间相对较长等问题[3]。

浓缩生长因子(concentrated growth factor，CGF)作为新一代血小板浓缩物，其内部含有多种关键细胞生长因子及纤维蛋白，这些生长因子能够抑制炎症分子的表达和促进软硬组织的再生，而纤维蛋白可作为创伤愈合早期的生物支架[4]。盐酸米诺环素软膏主要成分为盐酸二甲胺四环素，其在牙槽骨周围能够较长时间地维持血药浓度[5]。目前国内外学者对治疗干槽症的方法研究较多，而对CGF和盐酸米诺环素软膏联合治疗干槽症的研究还不多见。本研究将CGF及盐酸米诺环素软膏联合治疗干槽症，并与传统敷料碘仿纱条结果进行比较，旨在评估其治疗干槽症的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 研究对象 参考相关文献并使用G*power 软件计算样本量、5%的精度水平、95%的置信水平和80%的研究功效，最终得出总样本量为40例。选取2021年3月—9月就诊于新疆医科大学附属口腔医院颌面外科门诊被诊断为干槽症的40例患者，男21例，女19例，平均年龄34.9岁。这些患者在拔除下颌磨牙后的2～3 d发生镇痛药无法缓解的剧烈放射性疼痛，伴或不伴有口臭，牙槽窝空虚程度不一。有关本次研究的所有患者均自愿参加，并签署知情同意书。此研究已报相关伦理委员会并得到批准(伦理审批号：210723-07)。排除标准：18岁以下且55岁以上的患者；怀孕或哺乳期的女性；未签署知情同意且患有全身性系统性疾病的患者；拍片发现存在牙齿碎片残留、骨碎片的患者和患有上颌干槽症的患者。由一名不参与此研究的专业人员对所有患者进行编号(1～40号)，抽中奇数号者被分配到A组(CGF+盐酸米诺环素软膏组20例)，抽中偶数号被分配到B组(碘仿纱条组20例)，所有患者按约定的时间复诊。手术严格遵循外科无菌原则，均由同一位经验丰富的专业外科医生操作。对观察指标收集者、统计结果分析者进行设盲，以控制偏倚。

1.1.2 治疗器械及材料 刮匙，一次性口腔器械盘，0.9%的氯化钠溶液，3%双氧水，1 mL注射器，碘仿纱条(飘安集团，中国)，医用纱布，盐酸米诺环素软膏(广州市贝康生物科技有限公司，中国)，未添加抗凝剂的5 mL无菌离心管，Medifuge 离心加速机(Silfradent公司，意大利)。

1.2 治疗方法

1.2.1 术前检查 口内检查：口腔卫生状况，牙槽窝是否存在腐败坏死物，牙龈炎症、肿胀及出血等情况。影像学检查：根尖片示牙槽窝，排除牙齿碎片及骨碎片残留患者。

1.2.2 治疗流程 测量牙龈指数后在局部麻醉下刮除拔牙窝内坏死组织，用3%双氧水和生理盐水冲洗，用干棉球擦干牙槽窝后测量牙槽窝的容量。A组：采集患者的静脉全血10 mL注入2个未添加抗凝剂的5 mL无菌离心管中，随即放入Medifuge 离心加速机(Silfradent公司，意大利)中，按预定程序制取CGF后放置纱布上轻压去除部分水分[6]。在牙槽窝的骨壁上均匀注射盐酸米诺软膏0.2 mL，后将CGF放入牙槽窝的中央，交叉褥式缝合固定。B组：牙槽窝内放入碘仿纱条。两组在治疗期间均未服用任何抗生素及镇痛药。

1.3 术后随访时间和评价指标

1.3.1 视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)：评估疼痛程度(1～10分)，用一根长10 cm的直尺，每1 cm代表1个疼痛分值，“0”分代表无明显疼痛，“10”分即患者无法忍受，疼痛程度最高；患者选择能够代表自身疼痛程度的相应位置，分值越高代表疼痛越明显[7]，在治疗当天(第0天)及治疗后第1、4、7 和 14 天记录测量值。

1.3.2 牙龈指数(gingial index，GI) 参照牙周病学牙龈指数测量方法，评估牙龈炎症程度(0～3分)，在第0、1、4、7和14天记录测量值。牙龈健康：GI=0分；牙龈轻度炎症：GI=1分；牙龈中度炎症：GI=2分；牙龈重度炎症：GI=3分。

1.3.3 肉芽组织(granulation tissue，GT) 评估拔牙窝内新生肉芽组织的量(0～4分)。具体测量方法为[8]在治疗第0天，彻底清创和冲洗拔牙窝后，用干棉球擦干牙槽窝，然后快速用装有生理盐水的注射器注满牙槽窝，然后将溶液抽回空的1 mL注射器中，生理盐水量即为牙槽窝的容量，重复测量三次。取平均值，即为牙槽窝容量(socket volume, SV)。如果两次测量数值差异大于0.1 mL，则重新进行测量。在第4、7、14、21天的复诊中，由同一位研究者运用以上方法测量SVt值(t=4、7、14、21)。为避免造成测量结果偏差，每次测量前用生理盐水冲洗干净牙槽窝内的残渣。设ΔSV值=SV-SVt。当ΔSV=0 mL时，GT=0分；当0 mL<ΔSV≤1/4SV，GT=1分；当1/4SV<ΔSV≤1/2SV，GT=2分；当1/2SV<ΔSV≤3/4SV，GT=3分；当3/4SV<ΔSV≤SV，GT=4分。典型病例见图1。

A1:48拔除后干槽症行CGF+盐酸米诺环素软膏治疗；A2:48干槽症CGF+盐酸米诺环素软膏治疗14 d后，肉芽组织占牙槽窝容量的3/4,测量后记录为3分;B1:48拔除后干槽症行碘仿纱条治疗；B2：48干槽症碘仿纱条治疗7 d后，肉芽组织占牙槽窝容量的1/4,记录为1分

1.4 统计学分析

采用SPSS 25.0软件进行统计学分析，本实验设计为两因素重复测量方差分析设计，包括分组因素和时间因素两部分，故针对各时间点或各组比较，采用重复测量方差分析法进行分析，若存在统计学差异，则采用Bonferroni法进行治疗后两两比较。并且，若分组因素和时间因素存在交互效应，则逐一分析各因素的单独效应；若不存在交互效应，则说明两因素作用效果相互独立，进行主效应分析即可，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

本次分析共纳入40人，A、B组分别为20人。性别上，A组男女各占50%，B组男女分别占55.0%和45.0%，差异无统计学意义；年龄上，A组平均(36.75±9.72)岁，B组(33.10±10.44)岁，差异无统计学意义。牙位上，A组下颌第一、二磨牙和第三磨牙各占25%和75%,B组下颌第一、二磨牙和第三磨牙各占20%和80%，差异无统计学意义。综上，两组基线信息均衡可比，见表1。

表1 A组和B组年龄和性别及牙位统计分析表

在术后的第1天，A、B两组的平均疼痛值分别为4.70和 6.05。而术后第4、7和14天的平均疼痛值在组间存在显著差异(P<0.05)。在术后第4、7和14天，A组的平均疼痛评分为2.15、0.75和0.05，而B组的平均疼痛评分为3.40、1.55和0.45。尽管两组患者在术后第1天均测量到剧烈疼痛，但两组之后的平均疼痛评分存在显著差异，其中A组疼痛缓解更快、更好。见图2。

图2 A组和B组在第1、4、7和14天VAS平均分对比图

在术后第1、4、7和14天对牙龈炎症进行评估。术后的第1天，A组的牙龈炎症平均值为1.75，B组为2.00。在术后第4、7和14天，A组的平均得分为0.55、0.15和0.10，B组的平均得分为1.00、0.45和0.40，术后第4、7和14天牙龈炎症的平均值在组间差异有统计学意义(P<0.05)，说明CGF联合盐酸米诺环素软膏在控制牙龈炎症方面效果良好，见图3。

图3 A组和B组在第1、4、7和14天GI平均分对比图

在术后第4、7、14和21天对拔牙窝新生的肉芽组织进行评估。术后第4天A组和B组患者肉芽组织均分分别为1.20和0.65。术后第7、14和21天，A组的平均值为2.20、3.30和3.70，而B组的平均值为1.70、2.85和2.95。两组数据组间差异有统计学意义(P<0.05)，结果表明，CGF联合盐酸米诺环素软膏比碘仿纱条更能够促进肉芽组织的生长，见图4。

图4 A组和B组在第4、7、14和21天GT均分对比图

3 讨 论

干槽症的发病原因被认为是多因素的，可能与拔牙创感染、手术创伤过大和血凝块纤维蛋白溶解等原因有关，而拔牙创感染可能为主要原因[9]。其发作时表现为疼痛剧烈及拔牙创愈合延迟，故评估治疗干槽症临床效果应主要从疼痛缓解及拔牙创的愈合等方面评价[5]。目前干槽症的常规处理是彻底清除拔牙创后填碘仿纱条敷料，但碘仿纱条无法吸收，会增加患者复诊次数，且存在缓解疼痛较慢、拔牙创的愈合时间相对较长等问题[3,5]。国内外学者已经研究出较多碘仿纱条敷料的替代疗法，如浓缩血小板制品、局部抗生素药物等。

CGF内含有纤维蛋白基质和多种生长因子，可激活血管新生，能有效诱导和加速软硬组织的再生，缩短愈合时间[4,10]，并具有一定的抗炎作用，因此在口腔领域运用越来越广泛，如牙周、黏膜、牙体牙髓、颌面部整形美容和颌面外科等领域，并取得了很好的临床疗效。有研究表明，CGF能刺激成骨细胞增殖，使成骨细胞分化速度明显提高，能有效加快骨愈合进程[11-13]。有研究发现，引导骨再生技术(guided bone regeneration，GBR)和CGF联合应用时能够促进种植体周围骨组织的重建，增加新骨形成[14]。此外，有学者也证明了富血小板纤维蛋白(platelet-rich fibrin，PRF)治疗干槽症的有效性[15-16]。盐酸米诺环素软膏是一种缓释剂，能够较长时间地维持牙槽骨周围的局部血药浓度且渗透性强[17]。孙湘钊等[5]报道盐酸米诺环素软膏作为可吸收膏剂能有效抑制残留在牙槽窝内的致病菌，止疼效果更为突出。有关研究发现梭杆菌属、普氏菌属、微单胞菌属等可能在干槽症发生发展中起重要作用，而盐酸米诺环素软膏对上述致病菌都有明显的抑制及杀灭作用[18-19]。

本研究主要目的是比较CGF联合盐酸米诺环素软膏与传统的碘仿纱条敷料治疗干槽症的临床疗效，观察CGF联合盐酸米诺环素软膏治疗干槽症的临床效果是否优于碘仿纱条，希望对临床治疗干槽症提供新的参考。研究结果显示，接受治疗的当天两组的VAS均分分别为8.45和8.50，接受治疗后14 d VAS均分为分别为0.05和0.45。值得注意的是，为确保A组患者术后CGF的固位，在牙槽窝放入CGF后，对拔牙创行交叉褥式缝合，理论上这会增加患者疼痛感和不适感，对疼痛评分会有一定的影响，使得实际VAS均分大于理论VAS均分。GI均分分别从2.50和2.40降至0.10和0.40，说明随着时间的推移，A组和B组患者的疼痛症状和拔牙创炎症都逐渐缓解。但与B组患者相比，A组患者的疼痛强度及炎症降低更多、效果更明显，这可能归因于CGF联合盐酸米诺环素软膏共同作用于感染的牙槽窝骨壁和周围牙龈组织，激活血管生成和减少炎症，从而显著降低疼痛和炎症。虽然碘仿纱条所含成分也有抑菌及降低疼痛效果，但治疗效果显示CGF联合盐酸米诺环素软膏降低疼痛和炎症临床效果更好。

肉芽组织作为拔牙创愈合的评价指标[20]，能够客观地比较两种不同治疗方法促进拔牙创愈合的临床效果。但如何正确测量肉芽组织的量是一个难题，若只靠研究者肉眼观察，可能产生的误差较大，所以本研究将肉芽组织进行量化。研究结果显示，在术后第21天，A组比B组患者肉芽组织生成的更快更多，它与VAS和GI呈反向关系，表明CGF联合盐酸米诺环素软膏更能促进拔牙创愈合。本研究结果显示两组的临床疗效之间存在显著差异，CGF联合盐酸米诺环素软膏能更好地缓解疼痛、控制炎症和促进拔牙窝肉芽组织的形成(P<0.05)。基于这些结果，使用CGF联合盐酸米诺环素软膏治疗干槽症的效果是良好的。而本研究设计的缺点，是没有纳入CGF组和盐酸米诺环素软膏组，无法更精确地评价CGF和盐酸米诺环素软膏单独应用于干槽症的临床疗效。

4 结 论

本研究表明CGF联合盐酸米诺环素软膏治疗干槽症患者，能够明显减轻疼痛及控制炎症，且能够更好地促进拔牙创的愈合，是一种针对干槽症的有效治疗方法。虽然本研究收纳病例数较少，观察时间相对较短，但可为临床治疗干槽症提供新的参考。