原发性睾丸弥漫大B细胞淋巴瘤15例临床分析

张 瑜，孟庆军，崔林刚，魏寅生，李 腾，罗文坚，韩 灵，王启昕，杨治立

(郑州大学第一附属医院泌尿外科，河南郑州 450052)

原发性睾丸弥漫大B细胞淋巴瘤(primary testicular diffuse large B-cell lymphoma,PT-DLBCL)是最常见的原发性睾丸淋巴瘤，常发病于老年男性，症状通常表现为睾丸无痛性肿大，具有高度侵袭性，预后差。该病临床罕见，缺少前瞻性研究，治疗方案尚未统一，目前治疗包括手术、化疗、预防性放疗及中枢神经系统鞘内注射等综合治疗模式。本文通过回顾性分析郑州大学第一附属医院2011年5月-2021年5月共计15例原发性睾丸弥漫大B细胞淋巴瘤患者的临床资料、治疗过程及预后情况，以提高对该疾病的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集郑州大学第一附属医院2011年5月至2021年5月共计15例原发性睾丸弥漫大B细胞淋巴瘤患者临床资料。发病年龄34～79岁，平均(61±15)岁。患者均以发现睾丸无痛性肿大就诊，2例为双侧病变，13例单侧病变(右侧7例，左侧6例)。8例同时合并鞘膜积液、附睾囊肿或精索静脉曲张，3例表现B症状(发热、盗汗、体重减轻)。查体阴囊肿大，睾丸可触及质硬肿物，无明显触痛。3例β2-微球蛋白(β 2-microglobulin, β2-MG)异常升高，8例血清乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)高于正常值。彩色多普勒超声检查提示患侧睾丸内条纹状低回声肿块，内可见血流信号明显增多。7例术前行增强计算机断层扫描(computed tomography,CT)提示均匀强化的类圆形肿物。4例磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)提示T2WI均匀低信号。15例PT-DLBCL患者的临床特征见表1。

1.2 确诊方法14例手术切除病灶明确病理，其中1例外院手术切除肿物切片经我院病理科会诊明确病理，1例通过超声引导下穿刺活检确诊；15例均行免疫组化检查。

1.3 治疗方法14例行患侧睾丸切除术，其中11例经腹股沟手术，3例经阴囊手术。13例于我院手术，1例于外院手术。术后11例接受CHOP(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)或R-CHOP(利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)方案化疗，4例接受健侧睾丸预防性放疗，6例接受鞘内注射化疗药物。3例手术后失访。1例双侧病变者行超声引导下穿刺活检获得病理后行CHOP化疗。

2 结 果

15例患者术后及穿刺病理结果均提示弥漫大B细胞淋巴瘤，其中生发中心型4例，非生发中心型11例。Ann Arbor分期：Ⅰ～Ⅱ期9例，Ⅲ～Ⅳ期6例；淋巴瘤国际预后指数(International Prognostic Index，IPI)评分：0～2分者10例，≥3分者5例。术后随访3～79个月，中位随访12个月，8例患者术后完成6个周期静脉化疗，4例随访期间存活，其中1例完全缓解，2例部分缓解1例，1例疾病进展(术后11月累及左侧小腿远端皮下)。2例术后行2个周期CHOP方案化疗，疗效评定为PR，截止2021年11月仍存活。3例单纯手术拒绝术后化疗患者失访。6例死亡患者中，2例未接受鞘内注射患者分别于确诊后27月、79月出现脑转移，于术后29月、80月死亡。2例接受鞘内注射，未行放疗者死于腹腔多器官转移：其中1例行经阴囊睾丸切除术，术后4月疾病进展术后6月死亡；另1例行经腹股沟睾丸切除术，术后15月复发，术后18月死亡。1例经腹股沟睾丸切除术，行预防性鞘内注射，未行放疗，术后6月出现双侧肾上腺及腹膜后转移，术后9月死亡。1例拒绝手术者行2个周期CHOP方案化疗及鞘内注射放疗后，疗效评定为PD，补行经阴囊切口睾丸切除术，并改用R-CHOP方案化疗，于确诊4月后出现腹股沟转移，并于确诊后12月死亡。详见表2。

表2 15例PT-DLBCL患者的治疗过程及随访结果

3 讨 论

PT-DLBCL是一种临床罕见的原发性结外非霍奇金淋巴瘤，是60岁以上老年男性最为常见的睾丸恶性肿瘤之一[1]，进展迅速，恶性程度高，预后差。PT-DLBCL常因睾丸无痛性肿大就诊，多为单侧发病，双侧异时睾丸受累的发生率为35%，同期双侧睾丸受累的发生率仅为3%[2]。可伴有睾丸鞘膜积液、附睾囊肿、精索静脉曲张等相关疾病[3]。晚期患者可表现出B症状，本研究中3例表现出B症状者Ann Arbor分期均≥Ⅲ期，提示B症状出现可能与其临床分期相关。

研究发现PT-DLBCL血清LDH、β-MG升高与淋巴瘤进展有关[4]。血清LDH水平一直被认为是多种恶性肿瘤生存的预后因素，它可能反映肿瘤负荷、生长和侵袭潜能。血清LDH升高可预测中枢神经系统受累，LIU等[5]通过回顾性研究发现血清LDH与脑脊液LDH比值高的患者的PFS较差。本组8例血清LDH升高患者中4例出现进展，且2例显著升高者出现多处转移，这证实了LDH水平越高，进展越快。β-MG水平升高亦可提示疾病进展，但本组3例β-MG升高患者中2例患者并未在随访期出现进展，这或许与病例数少、随访时间短有关。超声常作为初步筛查的首选检查。因淋巴瘤细胞成分单一，声波易穿透病变组织且血管内皮生长因子表达大量增生血管，其典型彩色多普勒超声表现为睾丸内条纹状低回声并血流信号丰富[6]。PT-DLBCL在MRI表现多为T2WI均匀低信号，T1WI等或稍低信号，ADC明显低信号，由于血睾屏障受肿瘤细胞的浸润破坏，造影剂得以进入睾丸使得增强后呈不均匀强化[7]，MRI可明确肿瘤的定位、侵犯范围、临床分期。PT-DLBCL在增强CT表现为均匀强化的类圆形肿物，并可有小血管穿行特征[8]。PET-CT可判断是否原发或继发于其他部位的淋巴瘤，因其高度侵袭性，确诊时常伴有患侧附睾及精索侵犯，出现盆腔、腹膜后甚至远处淋巴结转移，故PET-CT对该病临床分期有重要意义。

PT-DLBCL罕见，缺少前瞻性研究，治疗方案尚未统一。目前临床上PT-DLBCL的治疗方法包括手术、化疗、放疗及靶向治疗等[9]。睾丸切除术是最重要的治疗手段，手术方式为经腹股沟切口。由于血睾屏障的存在，化疗药物难以达到睾丸，通过手术减轻肿瘤负荷，阻止肿瘤细胞表达耐药蛋白，同时消除血睾屏障，增加肿瘤组织内药物浓度。即便如此仅接受手术治疗的患者多会在2年内出现复发转移[10]。化疗对PT-DLBCL的治疗亦至关重要。国外一项回顾性研究发现手术联合化疗组疗效明显优于仅行手术组。既往研究推荐采用含蒽环类药物的化疗方案，ZUCCA等[11]回顾总结了373例原发性睾丸大细胞淋巴瘤(primary testicular large-cell lymphoma，PTL)患者的临床资料提示含蒽环类与不含蒽环类药物的两组化疗方案5年生存率分别为52%和39%，表明蒽环类药物可以显著提高患者生存率。多项回顾性研究显示，加入利妥昔单抗可增加化疗效果、降低复发率、改善预后[12]。目前临床上常用的化疗方案中，首选方案为6～8周期21 d的R-CHOP。POESCHEL等[13]2019年纳入了588例B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的对照研究中，4周期的R-CHOP加上两剂利妥昔单抗的患者，其3年无进展存活率并不低于行6周期的R-CHOP的患者，而且化疗时间及剂量的减少，使得化疗相关毒性作用降低。目前推荐患者无论分期术后均应在化疗同期行CNS预防性鞘内注射及对侧睾丸预防性放疗[14]。TOKIYA等[15]通过分析不同分期的接受预防性放疗患者，发现I～Ⅱ期患者5年无进展和总生存率分别为80%和100%，Ⅲ～Ⅳ期患者5年无进展和总体存活率分别为50%和72%，任何分期的患者均可获益，且分期越低，受益越多。本组患者中，2例出现中枢神经系统复发患者均未接受鞘内注射，验证了鞘内注射对降低中枢神经系统复发可能的重要意义。但本组患者例数较少，仍需进一步累积病例证实。

研究表明，免疫疗法在PT-DLBCL治疗中的作用越来越受到重视。CHEN等[16]的研究表明MYD88和CD79B突变是免疫特异性位点相关DLBCL的重要因素，为个体化治疗提供了潜在的治疗靶点。CHAN等[17]研究提出睾丸特异性抗氧化酶TXNDC2及TXNDC3存在与否与临床危险因素有关，当睾丸DLBCL细胞中缺乏核TXNDC2表达，其初级治疗反应较差，睾丸细胞质TXNDC3表达患者少有B症状。

该病复发常累及中枢神经系统或对侧睾丸，其他结外器官如肺、胸膜、皮肤、软组织等亦可受累。本组患者中2例未接受鞘内注射患者出现脑转移，3例患者出现腹股沟转移(1例患者同时睾丸转移)，1例出现双侧肾上腺及腹膜后多发转移。值得一提的是，1例未接受放疗及鞘内注射在完成6个周期化疗后，于术后近1年出现左侧下肢皮下转移。复发后的患者，预后更差，中位生存期仅为2月。HATZL等[18]研究发现P53免疫过度表达可作为不良预后因素因子，国内一项研究通过统计学分析34例PT-DLBCL患者，P53过度表达者生存率更低。WANG等[19]的报道提出TBL1XR1突变患者无论有无接受CHOP方案化疗，总生存期较未突变者均明显缩短，TBL1XR1突变可以有望作为未来预测该病预后的新指标。

总之，PT-DLBCL临床罕见，侵袭性强，预后差，术前诊断困难，确诊依靠术后病理，常累及中枢神经及对侧睾丸，手术联合放化疗及免疫治疗可改善预后。