2017～2019 年山东省降糖药致严重不良反应回顾性分析

王维波，陈华，孙建华，魏伟，王玲华，张华琦，王金英*

1 山东省东营市人民医院，东营 257091；2 山东省东营市食品药品检验中心，东营 257091；3 山东省药品不良反应监测中心，济南 250014

药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应［1］。我国《药品不良反应报告和监测管理办法》将报告类型分为4 类：一般的、新的一般的、严重的、新的严重的［2］。其中，严重ADR 可对人体造成多方面伤害，严重威胁公众用药安全，是ADR 监测工作的重点，也是衡量总体报告质量和可利用性的重要指标之一［3，4］。糖尿病是临床常见的慢性病之一，患病率高达11.2%［5］。患者一般需终身服用降糖药，用药后出现的严重ADR 将影响患者的治疗及预后。本文收集了山东省2017～2019 年上报国家药品不良反应监测系统中与降糖药相关的严重ADR 并进行统计分析与评价，以促进临床安全用药。

1 资料与方法

1.1 资料来源

根据《中国国家处方集》及《中国2 型糖尿病防治指南》（2020 年版）［5］收集整理降糖药目录。2017 年1 月1 日～2019 年12 月31 日山东省上报国家药品不良反应监测系统的降糖药相关ADR 报告共6738 例，占同时期全省总数的1.68%。选取山东省药品不良反应监测中心最终评价为严重的ADR报告（336 例，4.99%）纳入分析，上报者包括医生（264 例，78.57%）、药师（50 例、14.88%）、护士（16例，4.76%）和其他人员（6 例，1.79%）。

根据《药品不良反应报告和监测管理办法》第六十三条规定，严重ADR 是指因服用药品引起以下损害情形之一的反应［2］：①导致死亡。②危及生命。③致癌、致畸、致出生缺陷。④导致显著的或永久的人体伤残或器官功能的损伤。⑤导致住院或住院时间延长。⑥导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述情况的。

1.2 统计学方法

采用Excel 2013 和SPSS 19.0 软件进行统计分析。计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为具有统计学差异。

2 结果

2.1 患者性别与年龄分布

336 例严重ADR 报告中，男性147 例（43.75%），女性189 例（56.25%），男女性别比为0.78∶1；61～70 岁患者占比最高（112 例，33.33%），详见表1。

表1 降糖药致严重ADR 患者的性别与年龄分布 n（%）

2.2 药品剂型和给药途径

以降糖药用药种类对336 例严重ADR 报告进行拆分，共计用药356 例次。其中涉及药品剂型4 种，分别为片剂（188 例次，52.81%）、注射剂（111 例次，31.18%）、胶囊（32 例次，8.99%）、丸剂（25 例次，7.02%）；涉及给药途径6 种，分别为口服（239 例次，67.13%）、皮下注射（91 例次，25.56%）、静脉滴注（16例次，4.49%）、鼻饲（5 例次，1.40%）、泵内注射（4例次，1.12%）、肌内注射（1 例次，0.28%）。

2.3 药品种类

356 例次用药中，共涉及33 种药品。报告数量前10 位药品共涉及ADR 报告204 例次（57.30%）。排名前3 位的药品分别为格列美脲片（34 例次，9.55%）、盐酸二甲双胍片（25 例次，7.02%）、消渴丸（22 例次，6.18%），ADR 发生例数和临床表现详见表2 和表3。

表2 报告数量前10 位的药品使用情况

表3 报告数量前5 位药品致ADR 的主要临床表现

2.4 降糖药致严重ADR 累及系统/器官及主要临床表现

以ADR 报告中详细的累及系统/器官及主要临床表现种类内容对336 例严重ADR 报告进行拆分，共计531 例次。其中，累计的系统/器官主要为代谢和营养障碍（161 例次，30.32%）、胃肠损害（114 例次，21.47%），详见表4。

表4 降糖药致严重ADR 累及的系统/器官及主要临床表现 n（%）

数量排名前3 位的降糖药种类分别为胰岛素制剂（161 例次，30.32%），磺脲类（119 例次，22.41%），二 甲双胍（114 例次，21.47%）。其中，胰岛素制剂和其他种类药品在代谢和营养障碍（χ2=3.920，P=0.048）、胃肠损害（χ2=55.912，P=0.000）、皮肤及其附件损害（χ2=11.573，P=0.001）方面比较均有统计学差异；磺脲类和其他种类药品在代谢和营养障碍（χ2=24.891，P=0.000）、皮肤及其附件损害（χ2=4.752，P=0.029）方面比较有统计学差异，与其他种类药品在胃肠损害（χ2=3.748，P＞0.05）方面比较无统计学差异；二甲双胍和其他种类药品在代谢和营养障碍（χ2=20.112，P=0.000）、胃肠损害（χ2=65.348，P=0.000）、皮肤及其附件损害（χ2=6.479，P=0.011）方面比较均有统计学差异。详见表5。

2.5 ADR 严重类型与转归情况

336 例严重ADR 报告中，导致其他重要医学事件（232 例，69.05%）占比最高，其次为导致住院或住院时间延长（78 例，23.21%）、危及生命（25例，7.44%）和导致显著的或永久的人体伤残或器官功能的损伤（1 例，0.30%），未出现死亡或致癌、致畸、致出生缺陷。

治疗过程中，对原患疾病影响不明显的有277例（82.44%），病程延长50 例（14.88%），病情加重9 例（2.68%）。最终转归结果为治愈185 例（55.06%）；好转145 例（43.15%）；未好转1 例（0.30%）；不详5 例（1.49%）。

2.6 ADR 关联性评价

参考《药品不良反应报告和监测管理办法》，对336 例严重的ADR 报告进行关联性评价。关联性评价结果为：肯定17 例（5.06%），很可能237 例（70.54%），可能82 例（24.40%）。

3 讨论

3.1 药品剂型、给药途径、药品品种与ADR的关系

本研究中，片剂和口服比例最高，与《国家药品不良反应监测年度报告》（2020 年）结果一致［6］，提示降糖药致严重ADR 大多来源于片剂剂型和口服给药途径。本研究中，排名前10 的药物种类属二甲双胍类最多，其次为磺脲类、胰岛素类、α-糖苷酶抑制剂、格列奈类。格列美脲片、消渴丸均为磺脲类降糖药，是临床应用最广泛的口服降糖药之一。

本研究中，降糖药致严重ADR 的主要临床表现以低血糖相关表现为主。格列美脲片可以促进胰岛素分泌，临床上患者应在用药后立即进食。消渴丸每10 丸含格列苯脲2.5mg［5］，患者用药剂量偏大则容易发生低血糖症状。因此，对于易发生低血糖的人群，特别是老年人，应尽量避免使用含有磺脲类的降糖药。如确实需要使用，需密切关注用药剂量，规律监测血糖。二甲双胍是《中国2 型糖尿病防治指南》（2020 年版）推荐的治疗2 型糖尿病首选用药，盐酸二甲双胍片致严重ADR 以胃肠道反应为主，临床上可通过采取餐中或餐后服药、使用肠溶剂型等方法减少患者胃肠道反应的发生。

3.2 ADR 累及的系统/器官及主要临床表现

本研究中，降糖药致严重ADR 累及的系统/器官以代谢和营养障碍最为常见，主要临床表现以低血糖表现为主。低血糖是磺脲类和胰岛素类药物最常见的ADR，因此患者在使用磺脲类或胰岛素类药物时，应密切监测血糖情况，预防低血糖，如出现心慌、饥饿等症状需及时补充葡萄糖。胃肠损害位列第2，临床表现以腹泻、恶心为主，主要由二甲双胍类药物、α-糖苷酶抑制剂引起，其机制与抑制小肠对葡萄糖的吸收有关。临床上可通过给予低的起始用药剂量、逐步增加用药剂量的方式减少相关症状。

本研究中，胰岛素制剂、磺脲类药物、二甲双胍类药物累及的系统/器官最多。和其他类别药品比较，胰岛素制剂、二甲双胍类药物分别在代谢和营养障碍、胃肠损害、皮肤及其附件损害方面均有统计学差异；磺脲类药物在代谢和营养障碍、皮肤及其附件损害方面有统计学差异，提示胰岛素制剂和二甲双胍类药物在代谢和营养障碍、胃肠损害、皮肤及其附件损害方面发生ADR 的可能性较高，磺脲类药物在代谢和营养障碍、皮肤及其附件损害方面发生ADR 的可能性较高，建议在临床用药时，重点关注相关系统/器官的症状。

3.3 降糖药致严重ADR 的类型与转归结果

本研究中，危及生命的ADR 报告有25 例（7.44%），其中低血糖昏迷9 例，涉及药品包括格列吡嗪、格列美脲、格列喹酮、瑞格列奈、消渴丸、胰岛素制剂，均为容易导致低血糖的降糖药，提示在使用胰岛素促泌剂或胰岛素制剂时，应密切关注患者血糖，若出现低血糖症状，应及时处理。

ADR 转归结果显示，大多数患者治愈或者好转，且未对原患疾病造成明显影响，表明降糖药的临床疗效较好。但仍有少数患者病程延长或者加重，转归结果为不详或者未好转等。临床应进一步分析导致病程延长或病情加重的原因，尽可能降低ADR给患者带来的损害。

4 小结

临床应高度重视降糖药带来的严重ADR 风险。严重的ADR 报告对指导临床合理用药、防止药害事件进一步扩大具有重要意义［7］，本院目前采用中国医院药物警戒系统，主动监测发生严重ADR 较多的降糖药，及时准确上报［8］，降低漏报率，切实保障患者的用药安全。医务人员应提高对降糖药ADR 的认知和治疗水平，促进糖尿病患者安全合理用药；药师应加强用药监测、做好用药指导，提高患者用药安全意识，降低ADR 的发生率。