不同剂量阿糖胞苷联合伊达比星治疗急性髓细胞性白血病患者的疗效及安全性观察

李小雨，秦福丽，孙晓燕， 郭志强

郑州大学附属郑州中心医院，郑州 450007

急性髓细胞性白血病是起源于骨髓造血干细胞的严重致死性血液系统疾病，以患者骨髓造血抑制为特征，临床表现为骨痛、贫血、出血、高热等多种症状，严重影响患者的健康状况及生存质量［1］。化疗是临床上治疗急性髓细胞性白血病的常用方法之一，诱导化疗缓解后，常需进行巩固加强化疗，其中阿糖胞苷、伊达比星均有所应用［2-3］。不同剂量的阿糖胞苷临床应用效果不一［4］，寻找合适剂量的阿糖胞苷与伊达比星联用对改善急性髓细胞性白血病患者症状和预后均具有重要意义，但目前相关研究甚少。因此，本研究采用1g/m2和3g/m2阿糖胞苷联合伊达比星治疗急性髓细胞性白血病诱导化疗缓解后患者，探讨其对免疫相关因子、血小板、预后及不良反应等多方面的影响，旨在为临床提供更好的强化治疗方案，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2017 年3 月～2019 年7 月期间本院收治的急性髓细胞性白血病患者90 例，根据其治疗方案分为对照组（n=43）和观察组（n=47）。对照组：男20 例，女23 例；年龄21～79 岁，平均（68.44±7.25）岁；观察组：男21 例，女26 例；年龄22～78 岁，平均（68.89±6.87）岁。两组的一般资料比较无统计学差异（P>0.05），具有可比性。

纳入标准：①符合《血液病诊断及疗效标准》中急性髓细胞性白血病诊断标准［5］，结合临床症状、外周血实验室检查、免疫组化病理检测、骨髓细胞形态学、免疫分型和染色体检查等诊断为急性髓细胞性白血病者。②初次确诊治疗者。③在进行诱导化疗前未经任何抗肿瘤治疗者。④经诱导化疗2 个疗程之后达到完全缓解标准，行巩固治疗者。⑤检查完善，资料齐全者。排除标准：①合并心电图检查异常者。②患严重基础疾病者。③对阿糖胞苷、伊达比星等试验药物过敏者。④严重肝肾功能受损者。⑤患感染性疾病、自身免疫性疾病或其他可影响免疫功能和炎症指标疾病者。⑥治疗前凝血功能严重异常者。⑦认知功能状况异常、无法配合相关治疗检查及随访者。

1.2 治疗方法

两组患者均经诱导化疗得到缓解，行巩固治疗。采用注射用盐酸伊达比星［辉瑞制药（无锡）有限公司，国药准字H20040600，规格10mg］，每次10mg/m2，与10ml 氯化钠注射液（天津金耀集团湖北天药药业股份有限公司，国药准字H20084468，规格10ml︰90mg）配伍进行静脉注射，qd，第1～3 天连续给药，28 天为1 个疗程，共进行4 个疗程的强化治疗。

在该治疗基础上，对照组和观察组分别给予1g/m2和3g/m2注射用盐酸阿糖胞苷（仁合熙德隆药业有限公司，国药准字H20074232，规格50mg）进行强化治疗，第1、3、5 天均静脉滴注2 次。28 天为1 个疗程，共进行4 个疗程的强化治疗。治疗后两组患者均门诊或电话随访至2020 年11 月10 日，期间每3 个月随访1 次，患者均完成完整随访。

1.3 观察指标

记录两组患者治疗前、治疗2 个疗程和治疗4个疗程的T 淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+）、血清白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）、IL-12 和干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）等免疫相关因子及血小板计数水平；记录两组患者1 年生存率、复发率等预后指标；记录两组不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0 软件对数据进行统计学处理。计数资料以n（%）表示，行χ2检验。等级资料比较采用秩和检验。计量资料均符合正态分布，以表示，行t检验；重复测量计量资料比较采用方差分析及SNK-Q检验。采用Kaplan-Meier 生存曲线进行预后分析。P<0.05 为具有统计学差异。

2 结果

2.1 基线资料比较

对照组：根据法、美、英分型系统（French-American-British classification systems，FAB）分型为M1 型3 例，M2 型6 例，M4 型29 例，M5型5 例；平均白细胞计数（47.58±10.17）×109/L；平均血小板计数为（38.96±9.26）×109/L；平均血红蛋白为（85.43±6.48）g/L。观察组：FAB 分型为M1 型5 例，M2 型8 例，M4 型30 例，M5 型4 例；平均白细胞计数（48.37±9.85）×109/L；平均血小板计数为（39.55±9.39）×109/L；平均血红蛋白为（83.89±6.25）g/L。对照组和观察组的FAB 分型、白细胞计数、血小板计数、平均血红蛋白等基线资料比较无统计学差异（P>0.05），具有可比性。

2.2 生存率和复发率比较

观察组复发率（6 例，12.77%）低于对照组（15 例，34.88%，χ2=4.859，P=0.013）；观察组1 年生存率（43 例，91.49%）高于对照组（31 例，72.09%，χ2=4.371，P=0.037）。见图1。

图1 两组的Kaplan-Meier 生存曲线

2.3 治疗前后免疫相关因子、血小板计数水平比较

两组治疗2 个疗程和治疗4 个疗程后的CD3+、CD4+、血清IL-10 水平均低于治疗前，CD8+、血清IFN-γ、IL-12 水平均高于治疗前（P<0.05）；观察组治疗2 个疗程和治疗4 个疗程后的CD3+、CD4+、血清IFN-γ和 IL-12 水平均高于对照组，CD8+、血清IL-10 水平低于对照组（P<0.05）。两组治疗2 个疗程和治疗4 个疗程的血小板计数均低于治疗前（P<0.05），但两组间血小板计数比较无统计学差异（P>0.05）。详见表1。

表1 两组治疗前后免疫相关因子、血小板计数水平比较

表1 两组治疗前后免疫相关因子、血小板计数水平比较

与同组治疗前比较，a：P<0.05；与同时间点对照组比较，b：P<0.05

2.4 不良反应发生情况比较

两组患者均发生肺部感染、消化道反应、心律失常、肝肾功能损伤、骨髓抑制等不良反应，但发生率比较无统计学差异（P>0.05），见表2。

表2 两组不良反应发生率比较 n（%）

3 讨论

急性髓细胞性白血病为造血系统的髓系原始细胞克隆性恶性增殖性疾病，多发生于65 岁以上患者，其中约三分之一超过75 岁［6-7］。本研究患者的平均年龄超过68 岁，总体符合急性髓细胞性白血病的发病年龄特征。急性髓细胞性白血病为严重致死性疾病，可严重影响患者的生存质量，需及时进行有效治疗。化疗是常用治疗方法之一，包括诱导缓解和巩固治疗两个重要环节，其临床化疗缓解率约为60%［8-9］。阿糖胞苷、伊达比星在急性白血病的诱导化疗和巩固治疗中均有所应用，且有研究证实不同剂量阿糖胞苷与伊达比星联用的疗效具有较大差异［10-12］。明确不同剂量阿糖胞苷、伊达比星在急性髓细胞性白血病患者巩固治疗中的应用效果，对指导临床选取合适剂量的阿糖胞苷具有重要意义。基于此，本研究探讨了1g/m2、3g/m2阿糖胞苷与伊达比星联用治疗急性髓细胞性白血病患者的临床效果差异，结果显示3g/m2阿糖胞苷与伊达比星联用的巩固治疗方案中，患者的1 年生存率更高、复发率更低，其预后情况更佳，与汪玉芳等［13］的研究结论相符。本研究中，观察组患者肺部感染、消化道反应、心律失常、肝肾功能损伤、骨髓抑制等不良反应发生率虽有所增加，但与对照组比较无统计学差异（P>0.05），提示3g/m2阿糖胞苷与伊达比星联用安全可行。

急性髓细胞性白血病患者会出现骨髓造血抑制，导致部分血细胞指标水平异常降低，而化疗过程亦可对血小板计数造成影响。血小板计数升高提示患者的造血功能开始恢复，可为疗效和预后的改善提供良好基础，是急性髓细胞性白血病患者化疗后预后良好的重要指征［14］。本研究结果显示，诱导化疗后的急性髓细胞性白血病患者血小板计数有一定程度的降低，且巩固治疗可进一步影响血小板计数，但1g/m2、3g/m2阿糖胞苷与伊达比星联用后对血小板计数的影响差异不大。肿瘤疾病常伴随免疫功能的异常，体现在患者的部分细胞免疫指标水平出现异常［15-17］。IL-10、IFN-γ、IL-12 等与机体免疫功能受损以及肿瘤生长有关，可作为评估患者免疫功能和预后的指标［18-21］。T 淋巴细胞亚群水平亦被证实与急性白血病病情变化有关，可用于病情、疗效及预后评估［22-23］。本研究结果显示，强化诱导化疗可导致患者CD3+、CD4+、血清IL-10 水平降低，而CD8+、血清IFN-γ、IL-12 水平升高，提示强化诱导化疗可造成患者免疫功能损伤，进而增加肿瘤生长和不良预后的风险，因此在强化诱导化疗过程中应加强对患者免疫功能的保护；观察组患者的CD3+、CD4+、血清IFN-γ、IL-12 水平高于对照组，而CD8+、血清IL-10 水平更低，提示3g/m2阿糖胞苷与伊达比星联用可有效改善急性髓细胞性白血病患者的免疫相关因子水平，有利于抑制肿瘤生长并改善预后。因此，在急性髓细胞性白血病患者强化诱导化疗中，3g/m2阿糖胞苷与伊达比星联用方案值得推荐。

综上所述，在应用伊达比星的基础上联合较高剂量（3g/m2）阿糖胞苷有助于改善急性髓细胞性白血病患者的免疫功能和预后，且治疗安全。