1 例注射用白眉蛇毒血凝酶致凝血障碍药学监护实践及文献分析*

苗会青，苏东兰，陈小欣

（1.海南省药品不良反应监测中心，海南 海口 570216； 2.海南省博鳌先行区药品不良反应监测中心，海南海口 570216； 3.海南省妇女儿童医学中心，海南 海口 570206； 4.海南省海口市药品不良反应监测中心，海南 海口 570311）

注射用白眉蛇毒血凝酶广泛应用于需减少流血或止血的各种医疗情况，可用于预防出血，如术前用药，以避免或减少手术部位术中及术后出血。现回顾海南省药品不良反应监测中心收到的1 例使用注射用白眉蛇毒血凝酶致凝血障碍的案例报告，并结合文献分析，旨在提升临床对注射用白眉蛇毒血凝酶用药风险的认识，为其安全、合理使用提供参考。现报道如下。

1 临床资料

患儿，男，7 岁7 个月。2021 年7 月16 日因“反复便秘7年余，加重1年”，为进一步治疗入院。患儿7年来反复便秘（2～3 天1 次），量时多时少，排便困难；1 年前症状加重，约7 d排便1次。自患病以来，精神睡眠良好，食欲一般，小便正常，体质量低于同龄儿。既往身体体健，无药物过敏史。凝血四项［包括凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（Fib）］及国际标准化比值（INR）结果见表1。入院诊断为先天性巨结肠。

入院洗肠1 周后，在全身麻醉状态下行腹腔镜探查、先天性巨结肠根治术、直肠内括约肌侧切术、肠粘连松解术（7 月23 日，第1 次手术）。术后常规使用氯化钠注射液50 mL + 注射用白眉蛇毒血凝酶0.5 单位（KU）静脉滴注，1 d 2次，用药3 d（7月24日至26日）以止血。同时，给予注射用头孢唑肟钠抗感染，以及10%葡萄糖注射液（GS）、小儿复方氨基酸注射液（18AA −Ⅱ）、门冬氨酸钾注射液、注射用奥美拉唑钠、注射用生长抑素、人血白蛋白、双歧杆菌四联活菌片等药物治疗，在输入两组液体之间均间隔输入氯化钠注射液冲洗管道。7 月29 日（术后第6 天），常规拔除肛管，患儿拔管当时无腹痛及不适，当晚排便后突然出现腹痛、高热（体温最高39.4 ℃），考虑为吻合口瘘、继发性腹膜炎，予禁食、胃肠减压、补液、抑酸、抑酶，以及亚胺培南西司他丁钠抗感染治疗后仍有发热。7 月30 日凌晨约4：30 解2～3 mL血便1次，血压99/52 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），考虑腹腔感染、感染性休克，给予输新鲜冰冻血浆200 mL；查凝血四项及INR，结果见表1。术后第8天（7月31日），血压100/58 mmHg，输新鲜冰冻血浆150 mL；患儿腹痛及腹胀无缓解，经腹腔穿刺抽出大量黄色浑浊腹腔积液，精神反应差，血氧饱和度降至88%；血常规检查示白细胞计数6.2×109L−1、中性粒细胞绝对值5.46×109L−1、血红蛋白浓度106 g/L、血小板计数168×109L−1、C 反应蛋白306.43 mg/L。

表1 患儿住院期间凝血功能变化情况Tab.1 Changes in coagulation function of the child during hospitalization

7 月31 日至8 月17 日期间因腹膜炎、吻合口出血，分别于7 月31 日行剖腹探查、肠粘连松解、结肠−直肠吻合、腹腔引流术，8 月4 日行剖腹探查手术+ 肠造瘘术，8 月11 日行腹壁清创减张缝合术。3 次术后均给予氯化钠注射液100 mL+注射用白眉蛇毒血凝酶0.5 KU静脉滴注止血，1 d 2次，共16 d（7 月31 日至8 月15 日），余治疗同前。期间，因肛门口持续排出少许暗红色血液，以及腹腔引流管持续引流出暗红色液体，多次给予输注冷沉淀、新鲜冰冻血浆、悬浮红细胞，以及维生素K1、氨甲环酸、酚磺乙胺止血；同时，给予补液，西咪替丁抑酸，人血白蛋白、18AA −Ⅱ、脂肪乳、葡萄糖、氯化钠、维生素静脉高营养治疗等。

患儿经止血药及冰冻血浆处理10 余天后仍有出血，期间多次查凝血功能指标，8 月7 日起Fib、D−二聚体、纤维蛋白（原）降解产物（FDP）检测值开始出现异常，详见表1。8 月15 日，补充诊断为继发纤维蛋白溶解亢进。不能排除持续出血与止血药物引起的药品不良反应（ADR）有关，停用注射用白眉蛇毒血凝酶，继续使用酚磺乙胺注射液和氨甲环酸注射液止血治疗。

8 月18 日，药师会诊后指出，白眉蛇毒血凝酶使用时间过长（间断使用共19 d）易致抗凝，建议加强营养支持治疗、适当补充外源性维生素，继续给予氨甲环酸、酚磺乙胺、维生素K1治疗，若无改善，可考虑输血浆和冷沉淀。

8 月19 日（停用白眉蛇毒血凝酶后第4 天），患儿腹腔引流管内及肛门流出液体明显减少变淡。8月20日查凝血功能指标，结果见表1。患儿腹腔引流管及肛门无出血，Fib逐渐上升，出血得到控制，停用酚磺乙胺和头孢唑肟钠，继续加强营养。8月29日，伤口拆线。8月31日，患儿出院。

2 文献分析

检索中国知网、万方数据库（2000 年1 月1 日至2021 年2 月15 日），以“血凝酶”“白眉蛇毒血凝酶”“不良反应”“休克”“死亡”“出血”“凝血”“低纤维蛋白原”“配伍”为主题词检索，共筛选出关于白眉蛇毒血凝酶的ADR 报告及安全性分析文献32 篇，另检索到联合用药、配伍禁忌各4 篇。以“hemocoagulase ”“hypofifibrinogenemia”“bleeding”为关键词检索PubMed 数据库，得关于血凝酶导致低纤维蛋白原血症不良反应的文献3篇［1−3］。

文献资料分析结果显示，白眉蛇毒血凝酶药品不良反应主要表现为皮疹、胸闷、心悸、恶心、潮红、呕吐、头晕、面部肿胀、过敏样反应、过敏性休克、血浆Fib减少、低纤维蛋白原血症（多例较严重）、PT及TT延长、出血等［4−6］。

3 病例讨论

该患儿为学龄儿童，平素体健。2021 年7 月23 日至8 月15日共进行4次手术，8月5日患儿肛门及腹腔引流管开始出现少量间断流血，期间出血控制欠佳，4次手术期间陆续使用注射用白眉蛇毒血凝酶19 d，Fib 7月30日至8 月15 日期间由2.91 g/L 降至最低时1.94 g/L（低于参考值），但血小板计数正常。8月15日停用白眉蛇毒血凝酶，给予酚磺乙胺和氨甲环酸止血，并输注同型血浆及冷沉淀，Fib缓慢升高，且于2 d后恢复正常。患儿入院前查凝血功能正常，住院期间合并使用过注射用奥美拉唑钠、注射用头孢唑肟钠、注射用亚胺培南西司他丁钠、维生素K1、氨甲环酸、酚磺乙胺等药物；据文献报道，注射用白眉蛇毒血凝酶与注射用奥美拉唑钠、注射用泮托拉唑钠存在配伍禁忌，但患者输液间均有冲管，可排除因配伍禁忌产生的不良影响。注射用亚胺培南西司他丁钠，β −内酰胺类药物虽对凝血功能有一定影响，但主要影响PT，APTT、血小板计数等［7−8］，未见致Fib降低的报道；其余合并用药未见引起凝血障碍的相关文献报道。患儿Fib下降前所使用的其他止血药物如酚磺乙胺、氨甲环酸、维生素K，查阅各自药品说明书及文献均未见对Fib 有影响的报道。白眉蛇毒血凝酶的药品说明书提示，1次使用50～100 KU剂量时具有较强的去纤维蛋白原作用，能明显降低血液中的Fib 水平，导致凝血障碍。但常规剂量使用情况下，该药引起的Fib 降低也有个案报道［9−10］。黄茂娟等［11］的研究显示，蛇毒血凝酶的使用疗程与低纤维蛋白原血症的发生有密切关系，长期应用会导致Fib 浓度显著降低而引起出血；静脉给药也与低纤维蛋白原血症的发生显著相关，而局部给药对体内正常出凝血系统影响不大，很少出现ADR。

本例患儿使用注射用白眉蛇毒血凝酶的用法和用量符合药品说明书要求，但仍引起Fib降低，考虑可能与长期用药的累积效应有关。根据《血凝酶在急性出血性疾病中应用的专家共识》［12］，超过7 d全身应用血凝酶可能引起血浆Fib水平降低，从而导致低纤维蛋白原血症。患儿共使用白眉蛇毒血凝酶19 d，其中8 月4 日至11 日为连续使用，停药并补充血浆及冷沉淀（含Fib）后，Fib恢复到正常值，符合该共识的观点。由于白眉蛇毒血凝酶的使用与Fib的降低存在合理的时间关系，虽然注射用白眉蛇毒血凝酶药品说明书未记载导致凝血功能异常及出血的ADR，但国内已有多篇这类ADR的文献报道。患儿停药后Fib未再继续降低，暂可排除该ADR为合并用药引起。因此，患儿Fib降低及腹腔和肛门口持续出血的原因，考虑与较长时间应用白眉蛇毒血凝酶有关。

蛇毒类血凝酶为动物来源的蛋白酶类止血药，具有作用机制明确、毒性低、起效快且不引起血管内栓塞等优点［13］。注射用白眉蛇毒血凝酶是从长白山白眉蝮蛇的毒液中分离、纯化并精制而成的含有类凝血酶和类凝血激酶的复合制剂，仅作用于出血部位而对血管内的凝血状态无影响［14］。具体机制：1）类凝血激酶促进凝血酶原激活为凝血酶，在出血部位对血小板有吸附作用，形成止血栓，产生凝血效应；2）出血部位血小板聚集，释放血小板因子Ⅲ，激发类凝血酶活性，促进出血部位形成凝血酶，产生止血效应［15］。类凝血酶在结构和功能上与人凝血酶相似，可使Fib仅裂解出蛋白肽A，产生纤维蛋白Ⅰ单体（FⅠm），与Fib形成不牢固的聚合体，促使血小板聚集，达到止血作用。由于形成的纤维蛋白凝块不稳定，易被网状内皮系统吞噬及血液清除，故不会产生弥散性血管内凝血（DIC）［16］。但蛇毒类凝血酶作用于血纤维蛋白原Aα链，使Fib 降解为纤维蛋白单体，单体聚合成多聚体，多聚体被分解为FDP，被网状内皮系统所清除，从而导致Fib 降低［17］，长期或大量使用会持续消耗Fib，不仅达不到止血效果，甚至可能导致出血。该病例中患儿较长时间使用血凝酶，Fib 持续消耗，加上其特异性体质，可导致Fib降低。

因注射用白眉蛇毒血凝酶是通过消耗Fib 而达到凝血效果，小剂量时表现为促凝作用，大剂量时可产生抗凝作用，用药不慎可能导致低纤维蛋白原血症。对于儿童而言，由于发育未成熟，体内凝血系统平衡更易受影响，手术期间机体短期内消耗了大量Fib，血凝酶难发挥正常作用，且不断刺激机体持续消耗Fib，易引起恶性循环，因此儿童使用蛇毒血凝酶更应谨慎［18］。袁琳等［19］对230例使用白眉蛇毒血凝酶的患者进行回顾性分析，表明使用该药应严格把握适应证，短期应用常规剂量，从而减少ADR，以获得更好的疗效。对于用药时间，尚无统一定论，有研究表明外科术后止血使用白眉蛇毒血凝酶最好不超过3 d［20］，也有文献显示疗程超过7 d会导致止血效果欠佳，甚至严重出血［21］。本例患儿多次、间断共使用白眉蛇毒血凝酶19 d，累计用量并未超过50 KU，仍导致Fib 下降，停药并补充血浆及冷沉淀后，Fib 恢复正常值。因此建议临床治疗应避免长期（≥7 d）使用注射用白眉蛇毒血凝酶，并在连续用药3 d 后建议监测患儿凝血功能，以免导致止血效果欠佳或出血。

4 药学监护要点

注射用白眉蛇毒血凝酶止血疗效确切，广泛用于临床各种创伤及手术止血。临床应用中应注意安全用药，加强药学监护，建议如下：1）特殊人群如儿童选药、用药时需更加谨慎，严格遵照药品说明书适应证和用法用量给药；2）用于外科手术后止血时，建议疗程不超过3 d，若术后使用超过3 d，需监测Fib 水平；3）正常用法用量下连续使用超过7 d，需加强对凝血功能及出血情况的监测，关注有无ADR 出现；4）使用后如产生低纤维蛋白原血症，要立即停药，增加患者血浆中的Fib 含量，如输注新鲜冰冻血浆、冷沉淀（含Fib）及冻干人纤维蛋白原。同时，建议药品上市许可持有人尽快完善该药药品说明书的相关内容。