川崎病神经系统并发症的研究进展

薛秋雨 李银凤 金敏欣 潘筱

川崎病又称皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种病因未明、自限性的急性发热性出疹性疾病，好发于5 岁以下儿童。川崎病的特征是全身性血管炎，其常见并发症为冠状动脉病变，严重时可引起心肌梗死。川崎病可累及多个器官和组织，川崎病神经系统并发症的发生率为1%～30%，也有文献报道川崎病神经系统并发症在非心血管系统并发症中所占比例为26.4%。当川崎病患者出现神经系统并发症时，其临床表现常不典型，容易出现误诊或漏诊。随着川崎病发病率不断上升，川崎病神经系统并发症的病例报道也较前增多，因此笔者对该类患儿的临床表现及诊治进行总结，以期提高临床工作者对川崎病神经系统并发症的重视程度，避免延误治疗。

一、脑膜炎

1. 无菌性脑膜炎

无菌性脑膜炎是川崎病神经系统最常见的并发症，有相关文献报道其发生率约为25%。无菌性脑膜炎多发生在川崎病急性期，主要表现为颅内压升高，常有头疼、呕吐、脑膜刺激征等，一般预后良好。国外文献报道，无菌性脑膜炎也可能发生在静脉注射IG（IVIG）治疗后，为IVIG 的一种严重不良反应，常发生于治疗后25 ～40 h 内，脑脊液通常表现为以中性粒细胞增生为主的多细胞增生、蛋白正常或轻度升高、葡萄糖正常。Emiroglu 等报道了1 例2.5 岁不完全性川崎病女性患儿，在接受IVIG 治疗2 d后出现外展神经麻痹且合并无菌性脑膜炎，由于该患儿在入院时即有嗜睡和过度兴奋的表现，故考虑无菌性脑膜炎主要由川崎病引发。目前尚未能明确无菌性脑膜炎是治疗后出现的，还有待进一步深入研究。Hu 等对川崎病并发无菌性脑膜炎患儿与细菌性脑膜炎患儿的临床表现及脑脊液进行对比分析，发现前者皮疹的出现率较后者高，而脑脊液中白细胞、蛋白水平则与后者相当，这可能与川崎病患儿的炎症反应已达最高峰，而细菌性脑膜炎患儿的炎症反应仍处于早期阶段有关。川崎病患儿的白细胞、CRP 及脑脊液葡萄糖水平较细菌性脑膜炎患儿高，这有助于鉴别两者。川崎病并发无菌性脑膜炎是一种非感染性脑膜炎，其发病机制尚未被完全阐明，可能涉及软脑膜血管炎症反应引起的全身性血管炎，然而这一推测仍有待进一步研究证实。川崎病合并无菌性脑膜炎是否提示更严重的疾病状态，以及与冠状动脉损害有无相关性，目前尚无相关文献报道。

2.化脓性脑膜炎

近年来川崎病并发化脓性脑膜炎的病例报道不断增多，矫晓玲等报道了1 例川崎病早期被误诊为化脓性脑膜炎的患儿，其双侧球结膜充血症状出现晚， 手足硬肿这一特征性表现亦出现在中枢神经系统表现之后，因而漏诊了川崎病，导致针对川崎病的治疗较晚，这或会增加冠状动脉损害的发生率。杨士斌等报道了1 例5 个月男性患儿，其以“发热12 d 伴抽搐1 d”为主诉入院，患儿入院时表现为嗜睡、烦躁交替出现，完善脑脊液检查示白细胞水平升高、以中性粒细胞为主，给予头孢曲松钠、阿莫西林等抗感染治疗后仍有间断发热，于入院第9 日出现口唇黏膜干燥及肛门周围发红，心脏彩色多普勒超声（彩超）示冠状动脉扩张，给予IG 及阿司匹林治疗后好转。聂圣兵报道了32 例以化脓性脑膜炎为首发症状的川崎病患儿，其川崎病典型临床表现的出现均晚于神经系统表现，神经系统表现主要为嗜睡、烦躁、惊厥、前囟张力明显增大、颈项强直等，其中3 例患儿出现严重后遗症。对于早期临床表现不典型的川崎病患儿，若其发热时间较长，应检测脑脊液；对于并发化脓性脑膜炎的患儿，应积极进行抗感染治疗，降低后遗症的发生率。川崎病可以并发化脓性脑膜炎，但也不排除细菌感染引起的化脓性脑膜炎是原发病，诱发了川崎病发生的可能。2021 年国外研究者报道了1 例在肺炎双球菌脑膜炎治疗过程中并发川崎病的患儿，考虑其发病原因与大量炎症因子和脑脊液中产生的细菌产物被释放到体循环、持续的血管炎症增加了川崎病发病的易感性有关。

二、颅神经麻痹或受损

1. 面神经麻痹

目前国内外报道川崎病并发面神经麻痹的发生率为0.9%～1.3%，面神经麻痹多累及单侧，累及双侧则较罕见，大多数病例在1 周至数月内恢复。Stowe对川崎病并发面神经麻痹相关文献中的41 例患儿进行了总结，发现面神经麻痹大多出现在川崎病发病后的第2～3 周，主要表现为眼裂增大、眼睑不能闭合、鼻唇沟变浅、口角下垂、哭笑时口角歪斜等，36 例面神经麻痹的患儿中24 例有冠状动脉瘤，因此川崎病并发面神经麻痹可能会增加冠状动脉瘤的发生率，这与面神经供应动脉的缺血性血管炎和免疫反应异常有关。王梦娇等报道了1 例川崎病合并双侧面神经麻痹的患儿，其腰椎穿刺检查示无菌性脑膜炎，且合并双侧冠状动脉中段动脉瘤形成，出院随诊16 个月，患儿面神经麻痹及左右侧动脉瘤仍未完全恢复。Rodriguez-Gonzalez 等报道了1例5 月龄患儿，其在川崎病发病急性期出现了单侧面神经麻痹，合并多发冠状动脉瘤，于发病第12 d 才被确诊为不典型川崎病，于IVIG 治疗后3 d 面神经麻痹消失。Peña-Juárez 等报道了1例9 月龄女性患儿，于发热第8 日入院，给予IVIG 治疗48 h 后仍发热，故给予了第2 次IVIG治疗，退热3 d 后再次出现发热，给予大剂量甲泼尼龙冲击治疗，于发病后的第3 周出现单侧面神经麻痹及双侧巨大冠状动脉瘤，面神经麻痹症状于1 周后消失，而冠状动脉瘤在短时间内出现狭窄且右冠状动脉血管再通。陈嘉蕾等报道了3 例川崎病并发面神经麻痹的患儿，均合并冠状动脉扩张，头颅影像学检查均正常，经治疗后预后较好。Chen 等对9 例川崎病并发面神经麻痹的患儿进行了总结，其中4 例出现了冠状动脉瘤，4 例出现了冠状动脉扩张，因此认为面神经麻痹可能会增加冠状动脉瘤的发生率。目前在川崎病诊断指南中面神经麻痹已被列为神经系统的非特异性临床表现，其发病机制目前尚未清楚，炎症反应或发挥了重要作用。

2.外展神经麻痹

川崎病并发外展神经麻痹较少见。Emiroglu等报道了1 例2.5 岁不完全性川崎病女性患儿，在IVIG 治疗2 d 后出现外展神经麻痹，于72 h后消失，无后遗症，外展神经麻痹的发生可能是由相邻脑膜的炎症反应或颅内压升高后压迫导致的。该患儿在出现外展神经麻痹后接受了脑脊液检查，结果与无菌性脑膜炎相符，由于其在入院时即有嗜睡和过度兴奋的表现，故考虑无菌性脑膜炎主要由川崎病引起。由于川崎病并发外展神经麻痹的病例较少，尚未能判断该并发症是否会增加冠状动脉损害的风险。

3.动眼神经麻痹

Thapa 等报道了1 例川崎病并发一过性动眼神经麻痹并伴有头痛的患儿，其动眼神经麻痹发生的可能原因是供应脑神经的血管发生暂时性血管炎。

4.听神经受损

Smith 等对川崎病并发听力障碍的8 项研究进行了系统综述，发现川崎病与听力障碍之间存在一定联系，14%患儿出现了持续性的听力障碍，其发病机制目前尚未明确，可能与血管炎导致内耳毛细胞渗透平衡改变或与听神经轴突病变有关。Aggarwal 等报道了1 例6 岁川崎病患儿，其于住院期间、开始使用药物之前出现听力下降，经进一步检查后诊断为双侧感觉神经性耳聋，因为耳聋出现在用药之前，故考虑是由川崎病引起的。川崎病大多数并发症具有自限性，但感觉神经受损可以是持续性的，这对婴幼儿的影响尤为明显。目前的研究显示川崎病与听力损失风险的增加有关，听力学评估或应作为川崎病日常随访的必要组成部分，以助及早发现和治疗听力损失，尽量减少其对婴幼儿言语和语言发展的潜在影响。

三、脑梗死、偏瘫及失语

川崎病并发偏瘫及失语仅有少数个案报道。Wada 等报道了1 例川崎病并发脑梗死的患儿，其入院时即有神经系统异常表现，包括运动失调、右侧偏瘫伴有腱反射亢进，给予大剂量IVIG 治疗后症状改善，随诊12 个月，获完全缓解，且无后遗症。兰玉清等报道了1 例川崎病男性患儿，其在发热第6 日出现右侧肢体关节疼痛、活动受限，同时伴有头痛、失语，给予IVIG治疗后2 周恢复正常，这可能是由支配语言运动区和右侧大脑中央前回的血管炎性狭窄或栓塞所致。Nikkhah报道了1 例4 岁川崎病男性患儿，其入院时有偏瘫和失语，心脏彩超示冠状动脉血栓及动脉瘤，颅脑MRI 示左侧基底神经节及外囊有高信号区，这与血栓引起的动脉缺血性脑卒中表现相符，磁共振血管成像示左侧大脑中动脉存在血栓且几乎完全闭塞，给予IVIG 及阿司匹林治疗后症状好转。出院后于第12 日和第26 日随访，患儿的失语和偏瘫症状均消失。

四、颅内动脉瘤

Tanaka 等首次报道了1 例12 岁的川崎病并发颅内动脉瘤患儿，患儿发病9 年后因大脑后动脉瘤破裂而发生蛛网膜下腔出血，其病理学检查示内皮肥大细胞和炎症细胞浸润、动脉内皮增厚。颅内动脉瘤的发生机制可能与冠状动脉瘤发生类似。随后Ahn 等又报道了1 例6 月龄的川崎病患儿，其于13 月龄时出现大脑中动脉瘤破裂并引发蛛网膜下腔出血，术中发现动脉瘤内有血栓形成。因此，临床工作者应注意动脉瘤不仅可发生于冠状动脉，也可发生于颅内血管。

五、结 语

川崎病神经系统并发症在临床中并不少见，主要有无菌性脑膜炎、化脓性脑膜炎、颅神经麻痹、听神经受损等。在发病早期，该类并发症的临床表现不典型，容易被忽视，造成误诊或漏诊。其中，无菌性脑膜炎及化脓性脑膜炎常见，应高度重视，必要时应行腰椎穿刺进行鉴别诊断。