建立生血养巢膏的成型工艺及质量内控评价方法

叶晓玲 罗 瑜 赖吉俭

广东省韶关市中医院药学部，广东韶关 512023

中医作为我国的特有医学， 具有数千年的历史，至今仍广为流传[1]。 中医无论是在民间还是临床医学中都具有较高的接受程度。中药的药剂根据需求不同可以分为汤、丸、散、丹、膏等多种剂型，每种剂型均需要较高的工艺进行制备，以确保药物在制剂过程中药效最大化，并使患者更为接受[2]。中药膏剂是其中的重要组成部分，它以中医药理论为指导，辨证论治为基础，由中医师根据患者的不同体质、不同病症特点处方用药，药师规范熬制，供祛病或保健服用的一种剂型，称为煎膏剂，又称为膏滋[3]。时至今日，随着社会的快速发展、经济条件的改善以及大众对养生保健的重视，膏方的祛病保健作用被证实，膏方成为人们调理慢性病、亚健康的首选。 生血养巢膏是韶关市中医院的主要协定膏方，具有养肝肾、补气血、调冲任、抗衰老的功效，适用于肝肾不足、气血亏虚型月经不调、卵巢功能减退、贫血、亚健康调理等。 膏剂的制备方法对于其疗效、性状等具有重要的意义[4]。 质量内控评价方法通过加强内部质量控制来改善产品质量及效率， 本研究探讨质量内控评价方法对改善生血养巢膏生产工艺、提高中药膏方的合理性、稳定性及有效性的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

在韶关市中医院2021年3月至10月制备的生血养巢膏成品中随机抽选34 例样本作为实验组，2020年3月至10月制备的生血养巢膏成品中随机抽选34 例样本作为参照组。 实验组采用质量内控评价方法制备生血养巢膏，参照组采用传统膏方制备工艺方法制备。 将膏体流动性、外观形状以及硬度和口感纳入考察指标。

1.2 方法

生血养巢膏的主要成分包括女贞子50 g、墨旱莲50 g、狗脊50 g、太子参50 g、桑葚70 g、白芍70 g、制首乌70 g、麸炒白术35 g、鸡血藤70 g、牛大力85 g、焦山楂20 g、陈皮18 g、龟甲胶10 g、麦芽糖30 g。

参照组采用传统膏方制备工艺， 主要步骤如下。①浸泡：将饮片放入容器中加入适量冷水，以水面高出药物15 cm 为宜，浸泡过夜。②煎煮：将浸泡过后的饮片放入带盖容器中以沸腾后文火煎煮2 h， 随后提取药汁，备用。 药渣再放入适量水再煎煮1 h，将药渣压汁，将两次的药液合并至一起，放置在适宜容器中沉淀过夜，随后取上层清液进行浓缩。③浓缩：取上清液过200 目药筛后放入锅内，武火浓缩，去上层泡沫，浓缩至清膏状时，应用文火煎煮浓缩，使用专业器具搅拌药液，避免其发生焦化，让其形成稠膏状。 ④收膏：在药液中加入胶类、黄酒及糖类，充分搅拌使溶化均匀，经100 目药筛过滤，放入容器中继续加热搅拌直至挂旗并滴水成珠的状态， 不断搅拌收膏成煎膏剂。⑤凉膏：将煎膏剂导入已消毒好的专用容器，分装时需要注意动作快速，避免凝结。

实验组在参照组的基础上加用质量内控评价方法， 主要内容为取静置沉淀后的上层煎液置洁净的不锈钢锅内加热浓缩，武火煮至沸腾，浓缩至一定程度，为防止药液稠厚易粘锅糊化，同时减少浓缩形成的杂质，趁热将其过200 目筛。 继续文火浓缩，当浓缩液滴于桑皮纸上，液滴周围无渗出水迹时，即得清膏。 采用2020年版《中华人民共和国药典》[5]四部通则0601 相对密度测定法测定浓缩液至清膏的时间点下的相对密度， 并测定不同收膏时间点下的样品含水量，结合传统经验技术，优选出清膏状态下的最佳相对密度和含水量。 根据处方治疗的需要，为了增强滋补调理， 生血养巢膏选择龟甲胶作为制剂的赋形剂。 龟甲胶打成粗粉后，用适量黄酒浸泡过夜至软化，并隔水炖至完全融化，于浓缩液至清膏状态时加入，搅拌均匀，用文火煎熬并不断搅拌，直至稠膏规定的相对密度，即得。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 流动性的评价 选取不同收膏时间点（1、3、5、7、9、12、15 min），并记录膏体的流动性特征。 用木片挑起膏剂，观察时间为1 min：呈细线状流下，计1 分；呈断线状流下，计3 分；呈断珠状流下，计5 分；呈珠状流下，计7 分；呈片状掉下（挂旗），计10 分；呈块、片线状掉下，计5 分；呈块状掉下，计5 分；呈线状掉下，计3 分；很难流下，计1 分[6]。

1.3.2 外观性状的评价 根据2020年版《中华人民共和国药典》[5]四部通则0183 煎膏剂（膏滋）的规定，膏体外观应均匀、细腻，膏体黏稠度应适当，且表面无浮沫，无返砂现象等。选取不同收膏时间点（1、3、5、7、9、12、15 min），结合传统收膏经验，记录膏体的外观性状。 随着收膏时间的增加，传统经验状态下的膏体粘力度外观性状计满分10 分， 其他状态下的外观性状分值依次下降[6]。

1.3.3 硬度、 口感的评价 选取不同收膏时间点（1、3、5、7、9、12、15 min）的膏体，待放凉后，记录膏体硬度、口感状态：硬度适中、口感润滑、无焦屑，计满分10分，其他状态下的外观性状分值依次下降[6]。

1.3.4 考察结果 结合传统经验收膏，将辅料龟甲胶投入清膏中，不断搅拌，小火收膏；10 min 后，每分钟去10 g 样品，进行相对密度和含水量测定；取样至用木片挑起，呈块状掉下为止。依据综合评分，优选不同收膏时间下的最佳相对密度和含水量值，挂旗和滴水成珠是判断可否收膏的传统标准，前者指膏液流下时呈旗面样，后者指膏液下滴时成珠状。 在传统经验工艺的基础上，确定“挂旗”状态下的相对密度和综合评分，使传统收膏工艺经验进行标准量化。

1.3.5 评价方法 采用盲法对药膏的各个指标进行评价。 将制得的药膏进行编号，并记录实验组和参照组内的编号。由院内三位具有多年制膏经验的资深专家独立对膏体进行流动性、外观性状、硬度及口感的评价，并根据上述标准进行打分。 由记录员记录每个编号膏体的得分情况。 专家打分结束后，由研究人员回收、统一整理和分析数据。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0 统计学软件进行数据分析， 计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 流动性及外观性状评价

用木片挑起后， 实验组膏剂呈珠状或片状流下，参照组呈块状、珠状等形态流下，肉眼观实验组膏剂的流动性较好。 专家打分结果显示，实验组的流动性得分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）（表1）。

外观性状包括眼观、鼻闻等做出评价。 实验组膏剂黏稠度适当，呈片状流下，膏体细腻、均匀，表面无浮沫，出现返糖、返砂现象的膏体较少，外观性状优良。 参照组膏剂均匀度比实验组差，部分膏剂闻之具有轻微的焦臭味。实验组膏剂的外观性状得分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）（表1）。

表1 两组流动性、外观性状得分的比较（分，±s）

表1 两组流动性、外观性状得分的比较（分，±s）

组别 流动性 外观性状实验组（n=34）参照组（n=34）t 值P 值8.33±1.57 6.91±1.45 3.874＜0.001 7.95±1.48 6.78±1.32 3.440 0.001

2.2 硬度、口感评价

膏体放凉后口尝，评价其硬度和口感。 实验组膏体软硬适中，口感滑润，无异物颗粒感；参照组膏体入口稍感焦屑，质地较实验组硬，滑润感较实验组差。实验组的硬度及口感得分均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）（表2）。

表2 两组硬度及口感得分的比较（分，±s）

表2 两组硬度及口感得分的比较（分，±s）

组别 硬度 口感实验组（n=34）参照组（n=34）t 值P 值7.84±1.77 6.51±1.42 3.418 0.001 8.02±1.61 6.65±1.50 3.630 0.001

3 讨论

生血养巢膏具有抗衰老、养肝肾、补气血及调冲任的功效。 是韶关市中医院主要应用的协定膏方之一。 目前该膏方的成型工艺传承了传统的浸泡、煎煮、浓缩、收膏、凉膏五道工序。 为有效保障膏方的合理性、安全性及疗效，从生产条件和生产技术的实际状况出发， 本研究以常用膏方生血养巢膏为代表，注重膏方生产流程（煎煮提取工艺、浓缩工艺、收膏工艺）控制和质量管理，建立并规范各操作环节及制备工艺的标准；以《中国药典》2020年版四部通则0183煎膏剂（膏滋）项下的规定为依据[5]，建立符合实际生产条件的质量评价方法，为最终合格膏方成品提供技术参数[7-8]。这对于提高膏方的质量及其临床疗效的稳定有一定的积极意义， 进一步提升膏方的应用质量，推动其临床应用及药学事业的发展。

本研究结果显示，实验组的流动性、外观形状、硬度及口感评分均高于参照组，差异有统计学意义（P＜0.05）， 提示应用质量内控评价方法可以有效改善生血养巢膏的流动性、外观形状、硬度及口感。影响膏方上述问题的主要原因为焦化、返砂、霉变及碜牙。①焦化：导致出现焦化的主要原因为药材浸泡不充分，水分吸收不足，煎煮时水分不够。但是，当前多数临床中均应用煎药机进行煎煮， 可以有效减少水分的蒸发，并利于药液的析出，并能够一定程度上减少煎煮的时间，提高治疗及效率。除此之外，浓缩及收膏两道工序的不良操作也会导致焦化，在浓缩时火候一定要得到有效控制，一旦火候过大，导致水分快速蒸发极易加剧焦化。 尤其是应用200 目筛网去渣后，一定要加强搅拌，避免出现沉底、焦化等不良情况。 ②返砂：返砂的主要原因为糖分结晶， 主要出现膏滋放置时间过长，导致糖分从药液中析出，因此，在制备膏方时一定要合理控制糖分的含量，并提前炼制糖分，减少返砂。③霉变：膏方霉变的主要原因为膏方中水含量较高，易滋生微生物繁殖。因此在收膏时一定要注意水分含量，并加强对于设备以及容器的杀菌工作，并将膏方密封放置在阴凉处。④碜牙：碜牙发生的可能性较低，一般原因是药材的可溶性较差，即使研磨成吸粉也会因为无法溶解造成碜牙。因此，在膏方中加入辅料时，应该保证辅料洁净，要求细粉均匀，避免其中包含的粗纤维导致碜牙。 本研究中，质量内控评价方法对于容器的质地、火候、浓度程度等均有较高的要求，并且在制备过程中优先选取清膏，并为改善疗效还添加了龟甲胶，为减少碜牙采用了先浸泡软化，后隔水炖化等方式，充分保证了膏方的相对密度。

本研究也存在一定的局限性，主要体现在对膏体质量的评价上。本研究对膏体的流动性、外观性状、硬度等指标均采取经验主观的标准进行评价判断，其结果可能由于个人经验的不同产生较大的差距。 因此，本研究特邀请院内多位经验丰富的资深制膏专家进行评判，以使研究结果具有更好的可靠性。目前，已有研究采用定性、 定量的方法对膏方的质量进行评价，如高效液相色谱法 （high performance liquid chromatography，HPLC）[9-10]、紫外分光光度法[11]。 中药指纹图谱法是国际上公认的对中药制剂质量控制的重要评价方法，能较好地反映中药制剂内各种药用成分的含量，对客观评价膏方质量具有重要的应用价值。 采用HPLC 法构建中药制剂的指纹图谱已有大量的研究[12-15]，HPLC 法的应用也较为成熟。 因此，除对膏方的主观性状进行评价外，后续研究还可采用建立指纹图谱的方法， 增加对中药膏方的客观性质量评价，以比较质量内控评价方法对改善膏剂质量的作用，进一步提高研究的适用性和可推广性。

综上所述，质量内控评价方法可以有效改善生血养巢膏的生产工艺， 明显提高生血养巢膏的流动性、外观性状、硬度及口感评分，可推广使用质量内控评价方法熬制其他中药膏剂。