宫腔镜联合孕激素保守治疗子宫内膜不典型增生和早期子宫内膜癌的预后及生育结局分析

石 佳，何南南，赵 曌，李 悦，许鹏琳，纪 妹

(郑州大学第一附属医院妇科，河南 郑州 450052)

子宫内膜不典型增生(endometrial atypical hyperplasia, EAH)及早期子宫内膜癌(endometrial carcinoma, EC)是女性常见子宫内膜疾病，多见于围绝经期及绝经后女性，随着生活方式的改变，发病率呈逐年升高及年轻化趋势[1]，且多伴有肥胖[体质量指数(body mass index，BMI)>30 kg/m2]、多囊卵巢综合征、高胰岛素血症等[2]。标准治疗方式为全子宫切除加双侧附件切除，必要时行盆腔淋巴结切除术，Ia1期子宫内膜样腺癌患者5 a生存率高达99.2%[3]，但这一治疗方式使得年轻患者失去了生育机会。目前对于年轻EAH及Ia1期EC患者保守治疗方式主要是孕激素疗法[4]，临床上常用的有醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮和左炔诺孕酮宫内系统，现研究普遍认为，这一治疗方式仅限于Ia1期子宫内膜腺癌及以下、影像学检查无子宫肌层侵犯或远处转移以及有强烈生育愿望的患者[5]。现临床上用药方案较多元化，关于药物安全性及有效性、剂量、用药期限、随访方案、达完全缓解(complete remission, CR)后续治疗方案、复发后是否能用孕激素再次治疗等问题仍存在争议[6]。本研究旨在探讨宫腔镜联合孕激素保守治疗EAH和早期EC的疗效和治疗后妊娠的相关临床特点，以更好指导临床治疗，改善有生育愿望年轻患者的生育结局及预后。

1 资料与方法

1.1 资料来源回顾性分析2010年1月至2019年12月郑州大学第一附属医院收治的确诊并行保守治疗的EAH或Ia1期EC患者的临床资料。所有患者均签署了入组知情同意书。

1.2 纳入标准纳入标准:1)经组织学确诊为EAH或Ia1期EC且无肌层侵犯；2)磁共振成像、计算机断层扫描、超声检查均未见可疑宫外转移征象；3)年龄小于40岁；4)有较强的保留生育能力的意愿；5)无黄体酮治疗禁忌证；6)无妊娠禁忌证；7)明确保守治疗方案潜在的疾病进展及复发风险且签署保守治疗同意书；8)患者治疗及随访依从性好。

1.3 治疗方案及评价治疗方案为宫腔镜下子宫内膜病灶切除术联合大剂量孕激素(宫内置入左炔诺孕酮宫内缓释系统或口服醋酸甲地孕酮160 mg/d共90 d)。宫腔镜检查后立即开始口服醋酸甲地孕酮或宫腔置入左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗。治疗期间每3个月进行一次宫腔镜评估及病变切除行病理检查，以评估治疗效果。评价标准[1]：CR，是指未见任何异常子宫内膜增生或癌变；部分缓解(partial remission, PR)，指子宫内膜病变级别较前降低；病情稳定(stable disease, SD)，指治疗后内膜病变无变化；病情进展(progressive disease, PD)，指EAH患者转变为EC，EC患者出现肌层浸润或远处浸润转移；病情复发(disease recurrence, DR)：治疗获得CR后随访过程中病理再次发展为EAH或EC。未完全缓解包括PR、SD、PD。对于没有近期妊娠计划的CR患者，给予口服避孕药或左炔诺孕酮宫内系统来预防复发；对于近期有妊娠计划的CR患者,建议巩固2～3个周期后再考虑妊娠；若既往无不孕病史，可监测排卵等待自然受孕，既往合并不孕患者可行辅助生殖技术。治疗6～9月后为SD或结合影像及实验室检查有PD迹象的患者，建议手术治疗[5-7]。2020年关于子宫肿瘤的NCCN指南指出，手术治疗的时机为：1)完成生育后；2)子宫内膜病理检查提示PD；3)经过6～9个月的孕激素治疗后子宫内膜病理无好转；对于CR后复发未完成生育者，部分患者经再次保守治疗后可得到控制，因此对要求继续保留生育功能者需再次评估病情，未达PD者可继续保守治疗。

1.4 统计学处理采用SPSS 21.0进行统计学分析；计数资料用百分数表示，比较用χ2检验；用单变量COX回归分析进行CR率相关因素；检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 患者基本资料本研究共纳入154例患者，其中112例患者接受口服醋酸甲地孕酮、42例接受宫腔置入左炔诺孕酮宫内系统治疗。见表1。

表1 154例患者临床病理特征和治疗效果

2.2 具体治疗效果154例患者中，CR 134例(87.0%)，其中6个月内达CR 103例、超过6个月达CR 31例，而未获CR的20例患者中包括DR 12例[EAH 8例(6.8%)、Ia1期EC 4例(10.8%)]、SD 4例[均为EAH(3.4%)]、PD 4例[EAH 3例(2.6%)、Ia1期EC 1例(2.7%)]。单变量COX回归分析表明：EAH组和Ia1期EC组的累积CR率分别为87.2%、86.5%，比较差异无统计学意义(HR=1.197，95%CI:0.784～1.827，P=0.404)；BMI<28 kg/m2可缩短达CR时间(HR=1.882，95%CI:1.247～2.841，P=0.003)。见表2，图1、2。

表2 CR率相关因素分析结果 n

图1 EAH和Ia1期EC组患者CR率比较

图2 不同BMI水平患者CR率比较

2.3 妊娠相关结局本研究达到CR后有妊娠计划的患者93例，其中EAH 69例、Ia1期EC 24例，66例采取辅助生殖技术者成功妊娠45例(68.2%)、27例自然受孕者成功妊娠9例(33.3%)。多囊卵巢综合征患者的妊娠率较低(χ2=4.517，P=0.034)，辅助生殖技术可有效提高妊娠率(χ2=9.557，P=0.002)。见表3。

表3 妊娠相关结局及相关因素分析 n

3 讨论

3.1 高效孕激素保守治疗EAH和Ia1期EC患者的有效性及安全性EAH和Ia1期EC患者发病率呈逐年升高和年轻化趋势，保留该人群的生育功能至关重要，相关文献[8-9]表明口服高效孕激素是暂时保留生育功能的有效方法。本研究回顾性分析2010年1月至2019年12月就诊于郑州大学第一附属医院接受保守治疗的117例EAH患者和37例Ia1期EC患者的临床资料，CR率分别为87.2%、86.5%,这与Gallos等[10]的研究结果基本一致。本研究单变量COX回归分析表明BMI<28 kg/m2是缩短达CR时间的有利因素，同样，Park等[11]的研究也表明BMI>25 kg/m2与未能达到CR显著相关且复发率较高。大多研究[12-13]表明年龄、高血压、多囊卵巢综合征病史、胰岛素抵抗病史与达CR时间无关。Erkanli等[14]研究表明47%的患者在治疗6个月内获得CR，本研究66.9%的患者在6个月内达CR。

本研究EAH和Ia1期EC患者复发率为6.8%、10.8%，Gallos等[10]对34个研究中的数据进行系统分析发现EAH和Ia1期EC患者复发率分别为40.6%、26%。未完成生育愿望的复发患者再治疗是现在研究的热点问题，且关于复发后再治疗的相关报道较少。Yamagami等[15]通过对初始治疗组和重复治疗组对比研究发现，重复治疗后的复发率明显高于初始治疗的复发率，重复治疗后的无复发生存率明显低于初始治疗后的无复发生存率，因此，对于EAH和Ia1期EC保守治疗后复发的患者，重复治疗是有效的，但要采取比初始治疗后更严格的随访制度。

3.2 治疗方式及用药疗程问题关于治疗方案的问题也存在争议，最常见的为口服高效孕激素，本研究结合本院治疗习惯，选取了2种应用较多的治疗方案宫腔镜电切加醋酸甲地孕酮、宫腔镜电切加左炔诺孕酮宫内系统。Yang等[5]通过对160例EAH和Ia1期EC患者对比研究，得出宫腔镜治疗可完整切除可疑病变，并保留正常宫腔，以提高受孕率。诸多研究宫腔镜联合口服孕激素或左炔诺孕酮宫内系统治疗的EAH或Ia1期EC患者的结果均证实了宫腔镜联合治疗的有效性[16-18]。

关于口服孕激素疗程问题，子宫内膜至少在孕激素作用10周后才可有反应，因此建议至少每3个月行病理检查评估疗效。对于治疗有反应者，孕激素治疗持续时间应至少6～9个月至CR，即使治疗3个月时病变已经消失者也应继续治疗至连续2次诊刮病理检查均阴性，对于治疗9个月仍无反应者建议手术治疗[6]。

3.3 保守治疗后妊娠相关问题本组CR后有妊娠计划的患者93例，其中EAH患者69例、Ia1期EC患者24例，66例采取辅助生殖技术者成功妊娠45例(68.2%)、27例自然受孕者成功妊娠9例(33.3%)。这与本身合并症多囊卵巢综合征、肥胖等有关。本研究发现无多囊卵巢综合征者妊娠率较高，且辅助生殖技术可提高妊娠率。大多数研究均提示辅助生殖技术可提高妊娠率和活产率。Li等[19]于2017年通过对64例EAH和Ia1期EC患者自然受孕与辅助生殖技术的对比研究，证实辅助生殖技术可有效提高妊娠率。在达到CR后应用辅助生殖技术可以降低复发率及提高大于35岁人群的受孕率[20]。Gallos等[10]的一项Meta分析评估了保守治疗后的妊娠率，达CR后的EAH和Ia1期EC患者辅助生殖技术较自然妊娠者妊娠率高。曹冬焱等[21]通过比较体外受精-胚胎移植、口服促排卵药物及自然妊娠等3种方式的妊娠率，证实了辅助生殖技术的优势。一项多因素分析研究[22]表明，接受辅助生殖技术的患者妊娠率较高。本研究结果与以上研究一致。

综上所述，宫腔镜联合高效孕激素可暂时保留年轻EAH和早期EC患者的生育功能，且使用辅助生殖技术可提高妊娠率，治疗期间应严格随访，建议完成妊娠后尽早切除子宫。本研究为小样本回顾性分析，对EAH和早期EC患者保守治疗的更远期预后未做随访及研究，且相关报道较少，期待有进一步多中心、大数据的研究完善治疗方案，提高妊娠率，改善预后。