卵巢畸胎瘤相关抗NMDAR脑炎的MRI表现及诊断

罗益贤，胡笑笑，唐广磊，王珂，马捷，关键

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)脑炎属于自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis，AE)，以脑部弥漫性皮质及神经元受累为特点，占自身免疫性脑炎的80%[1]，多见于年轻女性，患者脑脊液或/和血液中抗NMDAR抗体阳性。

抗NMDAR脑炎患者中部分可合并卵巢畸胎瘤，其与抗NMDAR脑炎的发生、发展及预后有密切关联[2-3]，这类脑炎被称为卵巢畸胎瘤相关性抗NMDAR脑炎。国内关于该病的影像学病例报道文献甚少，多为临床个案报道[4-6]。本研究回顾性分析10例经手术病理确诊卵巢畸胎瘤相关抗NMDAR脑炎的MRI及临床资料，旨在提高对该病认识和影像诊断水平。

材料与方法

1.临床资料

病例纳入标准按照《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》[7]，需符合以下3个条件：①下列6项主要症状中的一项或多项：精神行为异常或者认知障碍；言语障碍；癫痫发作；运动障碍/不自主运动；意识水平下降；自主神经功能障碍或者中枢性低通气。②抗NMDAR抗体阳性：采用脑脊液CBA法抗体测定，且按照TBA与培养神经元进行IIF的方法予以最终确认，并满足血清阳性的滴度大于1:10。③排除其他病因。

收集2007年1月-2021年7月于中山大学附属第一医院确诊的自身免疫性脑炎病例共计152例，按照上述标准筛选出卵巢畸胎瘤相关抗NMDAR脑炎10例，全部病例的卵巢畸胎瘤均经手术病理证实。

2.检查方法

颅脑MR扫描：10例均于发病期间行颅脑MR平扫加增强扫描。检查方法：采用Siemens Magnetom Trio 3.0T磁共振扫描仪，患者取仰卧位头先进，并采用headmatrix线圈。平扫序列包括横轴面T1WI：TR 2000 ms，TE 17 ms；T2WI：TR 4200 ms，TE 107 ms；T2FLAIR：TR 9000 ms，TE 84 ms；DWI：TR 4000 ms，TE 60 ms；冠状面T2FLAIR，FOV 230 mm×230 mm，矩阵512×512，扫描18～20层，层厚6.0 mm，层间隔0.4 mm。增强扫描序列采用横轴面T1WI，对比剂采用钆喷替酸葡胺，剂量为0.1 mmol/kg，注射流率1 mL/s，总量不超过15 mL。

盆腔检查：10例均于发病期间行腹部超声和/或腹部CT检查，其中9例行超声扫描，4例行腹部CT平扫加增强扫描。CT扫描方法：采用Canon Aquilion 64层螺旋CT，扫描范围从膈顶至盆底。管电压120 kV，管电流200～300 mA。增强扫描对比剂采用优维显(370 mg I/mL)，以3.0～3.5 mL/s的流率团注80 mL，于注射开始后第30秒行动脉期扫描，第60秒行静脉期扫描，扫描层厚及层间距为5 mm。重建层厚、层间距为0.5 mm。

3.资料分析

统计临床资料，由两名高年资影像诊断医师(MRI诊断经验超过20年)共同回顾性分析。颅脑MRI分析内容包括：病灶定位、病灶数量、病灶形态、累及范围、病灶边界、病灶信号、强化程度等。

图1 女，28岁，精神异常3个月，抽搐2个月；3个月前曾有头痛发热史，病理诊断为(右)卵巢成熟型囊性畸胎瘤。a、b)颅脑MRI T2 FLAIR双扣带回、双侧颞叶(海马)、双侧岛叶、右侧枕叶皮层及皮层下白质稍高信号，双侧海马可见萎缩；c)盆腔CT平扫盆腔右部一类圆形脂肪密度影，直径约10mm；d)镜下可见大量脂肪细胞(HE，×400)。

表1 本组病例主要临床资料

回顾卵巢畸胎瘤的病理特点：大小、是否破裂，病理类型(成熟型/不成熟型)、肿瘤内是否含有神经组织。

结 果

1.临床情况

10例卵巢畸胎瘤相关抗NMDAR脑炎患者年龄15～38岁，中位年龄25.5岁。4例发病前3天～1个月出现发热头痛，余6例无前驱症状。起病时10例均表现为突发神经精神异常，并进行性加重。患者症状呈多样化改变，所有病例均表现出自主神经功能障碍，其中9例出现精神症状或癫痫发作，5例出现意识障碍或运动障碍/不自主运动。入院后全部病例脑脊液和/或血清抗NMDAR抗体阳性(表1)。

2.颅脑MRI表现

9例卵巢畸胎瘤相关抗NMDAR脑炎颅脑MRI显示异常1例未见明确异常。

定位：异常信号均位于大脑半球，7例病灶累及双侧皮层及皮层下白质(图1～3)，其中2例尚累及额顶叶白质，9例中另2例仅累及单侧白质。7例累及皮层及皮层下白质病例中，受累位置由多到少分别为扣带回(双侧6例)、额叶(双侧6例)、颞叶(双侧3例单侧2例)、岛叶(双侧2例单侧1例)、基底节(双侧1例)、顶叶(单侧1例)、枕叶(单侧1例)；其中6例病灶均累及边缘系统，仅1例未累及边缘系统。

图2 女，19岁，突发四肢抽搐，呈间歇性发作，并精神异常3天，病理诊断为(左)卵巢成熟型畸胎瘤。a)颅脑MRI T2 FLAIR双扣带回、双侧额上中回、左颞下回皮层及皮层下白质稍高信号；b)颅脑DWI示双侧扣带回、双侧枕叶皮层及皮层下白质稍高信号；c)盆腔CT平扫盆腔左部混合密度影(箭)，可见钙化及脂肪密度影；d)镜下可见大量神经胶质细胞及鳞状上皮(HE，×100)。

数量：多发为主，9例异常病变中，8例累及3个以上脑叶(每个脑叶有3个或以上脑回受累)，1例仅累及顶叶白质。

信号特点：全部病灶于T2FLAIR均为稍高信号，其中4例的部分病灶于DWI显示为稍高信号但扩散不受限，常规T1WI、T2WI及增强扫描均未见异常信号。

其他改变：本组有4例出现海马体积缩小，其中3例T2FLAIR同时显示海马信号增高。2例在发病过程中共完成三次颅脑MR检查，每次检查颅脑MRI表现均不相同，并呈现出病变范围扩大、病灶增多的趋势，其中1例第三次复查双枕叶见新发病变仅表现为DWI序列稍高信号；随着患病时间延长此两例均出现海马萎缩。

3.卵巢畸胎瘤

10例共发现11个卵巢畸胎瘤(其中1例为双侧畸胎瘤)，左侧3个，右侧8个，10个病灶长径均小于4 cm，1个病灶长径达7.8 cm。术中均未见畸胎瘤破裂。手术病理示其中9例10个为成熟型畸胎瘤，1例1个为未成熟型畸胎瘤；其中3例见脑组织或神经胶质成分(图2d、3d)，其余均无特殊发现。

讨 论

1.抗NMDAR脑炎概述

抗NMDAR脑炎是AE中最常见的类型，约占其中80%[7-10]，多见于年轻女性，女性发病率是男性4倍，平均发病年龄约24岁。少数病例发病前1个月内有感冒、头痛发热等前驱症状，多数表现为突发神经系统功能障碍及(或)精神异常，并呈进行性加重，如不及时治疗，预后较差[11]。患者脑脊液和/或血液中抗NMDAR抗体阳性。抗NMDAR脑炎属于副肿瘤性自身免疫性脑炎(paraneoplastic autoimmune encephalitis，PAE)，与其相关的肿瘤中最常见的是卵巢畸胎瘤，文献报道抗NMDAR脑炎合并卵巢畸胎瘤的发病率约为31%～36%[7,12]。本组10例均为女性，中位年龄25.5岁，其中4例有头痛发热前驱症状，全部病例均为急性起病并呈进行性加重，均有自主神经功能障碍，与文献报道相符。

2.卵巢畸胎瘤相关抗NMDAR脑炎发生机制

NMDAR是中枢神经系统氨基酸类兴奋性神经递质谷氨酸受体的亚型之一，在星形细胞和少突胶质细胞膜表面上均有表达，但正常机体并不会对神经细胞或神经胶质细胞表面的NMDAR产生免疫反应。

关于卵巢畸胎瘤相关抗NMDAR脑炎的发生机制尚不明确，最常见的理论如下：畸胎瘤所含神经元蛋白被释放进入淋巴结组织，进而诱导机体免疫系统产生针对性的自身抗体和记忆B淋巴细胞；新产生的自身抗体和记忆B淋巴细胞经血液循环，穿过受损的血脑屏障进入大脑，自身抗体可直接作用于大脑神经元表面表达有相同蛋白的NMDAR；而记忆B淋巴细胞在接触相同蛋白后分化为浆细胞，从而产生大量抗体，再与神经细胞表面的NMDAR结合，最终导致AE的发生[3]。本组有3例畸胎瘤病理组织检查含有神经组织成分，可用上述理论解释脑炎发生机制；但另外7例8个畸胎瘤组织并未检出明确神经组织成分，可能与大体标本并没有充分取材有关。

3.卵巢畸胎瘤相关抗NMDAR脑炎MRI特征及鉴别诊断

卵巢畸胎瘤相关抗NMDAR脑炎颅脑MRI阳性率约为50.9%～65.5%[13-14]。颅脑MRI病变多见于双侧大脑半球皮层及皮层下白质区，但也见于脑干及小脑，甚至脊髓，其中边缘系统受累多见[13-14]；病变常为多发；病变信号表现为T1WI等或者低信号，T2WI及T2FLAIR序列高/稍高信号，以T2FLAIR较敏感，部分病灶DWI序列见高信号但扩散不受限，少数病灶增强扫描可见强化[12-14]；在病程不同阶段，脑部影像学表现不同，疾病的活动期MRI表现较明显。研究[15]发现，NMDAR在整个脑组织均有表达，哺乳动物NMDAR分布密度最高的是海马的CA1区、CA3区和齿状回、大脑皮层区的前脑皮层、前扣带区和梨状皮层，此外，在纹状体、丘脑、小脑颗粒细胞层也有较多分布；当发生抗NMDAR脑炎时，炎症反应见于全脑，但最明显部位主要是大脑半球皮质尤其是边缘系统。本组病例颅脑MRI阳性率为90%，较文献报道高，可能因为检查时间均处于病程中期的原因，因为本组全部病例均由外院转诊，9个阳性病例MR检查时间距离发病时间最短为45天，阴性病例检查时间距离发病31天。本组病例信号特点印证了T2FLAIR及DWI是最敏感序列，同时提示DWI对显示急性期病变较T2FLAIR敏感，可提高急性期病灶的检出率，且需要重点观察扣带回。关于本组DWI高信号但扩散不受限原因，考虑为病变区域炎症反应导致细胞变性、水肿、坏死，以及血管源性水肿导致的细胞间隙水分子增加，DWI高信号主要是T2穿透效应所致，由于细胞间隙自由活动水分子并未减少甚至增多，所以ADC图并未见扩散受限征象。本组4例表现出海马体积缩小，可作为解释临床出现癫痫发作的原因。本组有2例发病过程中前后行三次检查，前后两次检查间隔时间为15～44天，颅脑MRI变化趋势是病灶逐渐增多，部分原有病灶信号增高，而患者临床症状和体征趋于好转，表现出颅脑MRI表现和病情无相关性。出现这种现象的原因，可能是颅脑MRI的变化滞后于临床症状的变化，遗憾的是本组病例出院后均未再返院复查，故未能观察到颅脑MRI好转征象。

卵巢畸胎瘤相关抗NMDAR脑炎主要需与边缘叶脑炎(limbic encephalitis，LE)鉴别，后者代表类型为抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(LGIl)抗体相关脑炎与抗γ-氨基丁酸B型受体(GABABR)抗体相关脑炎[16]。抗NMDAR脑炎多见于年轻女性，边缘叶脑炎以中老年为主。抗NMDAR脑炎虽然也累及边缘系统，但不局限于此，表现为弥漫性脑损伤；边缘叶脑炎多局限于颞叶海马等边缘系统；相比边缘叶脑炎，抗NMDAR脑炎MRI阴性率较高[17-18]。

4.临床诊断治疗及预后

对于同时合并卵巢畸胎瘤的抗NMDAR脑炎患者，治疗方法主要包括肿瘤切除联合免疫治疗[7]，原则上，一旦发现畸胎瘤即尽快切除肿瘤。肿瘤切除之前单纯对症免疫治疗临床症状和体征多难以改善，但在畸胎瘤切除后，给予同样的对症免疫治疗，患者症状体征常常明显改善直至完全恢复[3]。免疫治疗分为一线免疫治疗、二线免疫治疗和长程免疫治疗。包括药物治疗及血浆交换。80%左右的抗NMDAR脑炎患者功能恢复良好，早期治疗和非重症患者的预后较好。抗NMDAR脑炎复发率为12.0%～31.4%，可以多次复发，通常复发时的病情较首次发病时轻。

本组切除卵巢畸胎瘤后6～41天(平均24天)好转出院；至发稿前，本组病例均未见复发返院。

卵巢畸胎瘤相关抗NMDAR脑炎多见于年轻女性，急性起病，少数患者发病前有头痛发热等前驱症状，后续表现出精神异常和/或神经功能障碍，并呈进行性加重。脑脊液/血清抗NMDAR抗体检测阳性是诊断主要依据。颅脑MR检查阳性率与疾病轻重及病程相关，病情越重阳性率越高，病程中期阳性率更高。颅脑MRI表现为颅内多发病变，病灶位置以大脑半球、尤其是边缘系统为主，以T2FLAIR及DWI序列显示最敏感，有时信号强度对比不大，需仔细辨认并左右对比方能确定异常；且颅脑MRI表现常滞后于临床症状，呈现MRI表现与临床症状不相符的假象。早期发现并手术切除卵巢畸胎瘤，同时辅以免疫对症治疗，患者预后一般良好。