升阳益胃汤治疗腹泻型肠易激综合征的文献分析❋

杨锐锋，侯靖萱，刘惠平，谢雅颖，许洪彬，黄楚瑶，綦向军，修宗昌

(广州中医药大学，广州 510006)

腹泻型肠易激综合征(diarrhea irritable bowel syndrome, IBS-D)为肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)临床最常见的一种分型，大便性状多为糊状粪或水样粪, 且较少干球粪或硬粪，其他分型分别为便秘型、腹泻便秘交替型和不定型[1]。IBS的主要特征为腹痛、腹胀或大便习惯改变，并伴大便性状异常。其持续存在或间歇发作，目前缺乏可用的器质性疾病解释[2]。我国IBS患病率为0.82%～5.67%，发病与生活环境、心理因素、饮食结构等有关，发病人群多以年轻人和中年人为主，女性多于男性，有家族聚集倾向[3]。IBS迁延难愈，目前尚无特效药，西医临床主要给予对症治疗药物或心理、饮食疗法等，但远期疗效不理想[4]。IBS发病率高，经济负担大且严重影响患者的生存质量[5]。

肠易激综合征符合中医学“泄泻”“便秘”“腹痛”证候表现，中医药治疗具有一定优势[6]。其中升阳益胃汤由金元四大家之一李东垣创制，载于《内外伤辨惑论》。全方由黄芪、人参、茯苓、炙甘草、半夏、陈皮、白术、白芍、防风、羌活、独活、柴胡、泽泻、黄连14味中药组成，原治“肺之脾胃虚”，能补脾升清、清热利湿，后世广泛用于治疗泄泻等脾胃系统疾病[7]。目前国内外未见关于升阳益胃汤治疗IBS-D的系统评价，故收集近年来不同大小样本量的升阳益胃汤治疗IBS-D的研究进行分析，为升阳益胃汤治疗IBS-D的有效性和安全性提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国学术期刊数据库(Wanfang Data)、维普中文期刊数据库(VIP)、Pubmed、Embase、Cochrane Library英文数据库。中文检索词包括“肠易激综合征”“肠道易激综合征”“肠易激”和“升阳益胃汤”等，英文检索词包括“Irritable Bowel Syndromes” “Syndrome, Irritable Bowel” “Irritable Colon” “Syndromes, Irritable Bowel” “Colon,Irritable” “Colitis, Mucous” “Colitides, Mucous” “Mucous Colitides” “Mucous Colitis”“Shengyang Yiwei” “Shengyangyiwei”等。检索时限均为从建库到2020年8月，同时手动检索纳入文献的参考文献。

1.2 文献纳入标准

研究类型为临床随机对照试验(RCT)，研究对象为IBS-D患者不包括其他类型 IBS或没有明确指出分型的患者，不包括其他原发疾病引起的 IBS症状；西医诊断标准符合罗马诊断标准(罗马Ⅱ或罗马Ⅲ或罗马Ⅳ)[8]，中医诊断标准符合《中药新药临床研究指导原则》[9]或《中医内科病证诊断疗效标准》[10]或《肠易激综合征中西医结合诊疗共识意见》[11]；对照组采用中成药、西药治疗，试验组单用升阳益胃汤加减配伍或联合对照组西药、针刺、穴位敷贴相应措施进行治疗。

1.3 文献排除标准

重复文献；IBS类型非腹泻型或未描述分型；其他原发疾病引起的IBS症状；结局指标不明确或数据不全者。

1.4 结局指标

结局指标包括中医证候疗效、不良反应率、复发率，其中中医证候疗效标准参考《中药新药临床研究指导原则》[9]。痊愈: 患者临床症状及体征完全消失，大便成形或黏液消失，证候积分减少幅度≥95%；显效: 患者临床症状及体征基本消失，证候积分减少幅度≥70%；有效: 患者临床症状及体征明显改善，证候积分减少幅度≥30%；无效: 患者临床症状及体征较治疗前无明显变化或加重，证候积分减少幅度<30%。有效包括疗效中的痊愈、显效和有效，即症状、体征有所改善，证候积分减少≥30%。

1.5 文献筛选、数据提取及质量评价

通过剔重、阅读题目摘要、阅读全文对文献进行逐级筛选。数据提取内容主要包括文献题目、第一作者和发表时间等;质量评价的关键要素;试验组与对照组的样本量、性别、年龄、干预措施、疗程等;结局指标。纳入研究的方法学质量采用按照Cochrane5.1.0中的评价标准评价。对纳入文献的随机序列产生、分配隐藏、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚、其他偏倚7方面做出低、高度风险偏倚或偏倚不确定的评判。

1.6 统计学方法

当卡方检验值P>0.1,I2<50%时采用固定效应模型，反之则选用随机效应模型，异质性差异较大时采用亚组分析或敏感性分析以降低其影响。二分类变量采用相对危险度(RR)及其95%可信区间(CI)表达，连续性变量采用均数差(MD)或标准化均数差(SMD)及其95%可信区间(CI)表达，P<0.05表明试验组与对照组之间差异有统计学意义。采用Stata15.1软件的Egger检验对发表偏倚进行检测。

2 结果

2.1 文献检索结果

各数据库初步检索域98篇文献，无相关外文文献，均为中文文献，其中CNKI 30篇，Wanfang Data 28篇，CBM 22篇，VIP 18篇。经逐级筛选后，共纳入14篇文献进行Meta分析(见图1)。

图1 文献筛选流程

2.2 文献基本信息

试验组共纳入581例患者，对照组共计纳入547例患者(见表1)。

表1 纳入研究基本特征

2.3 文献质量评价

纳入的14篇RCT中有1篇[24]采用抽签法，6篇[12，13,15,17,22,25]采用随机数字表法, 1篇[23]采用住院单双床号分组的错误随机分组方法，其余虽有随机分组但未具体描述方法。盲法的采用除1篇[13]报告开放外，其余均未提及。随访偏倚、报告偏倚有9篇[12，13,15-19,23,25]明确提到排除脱落标准或有报道随访远期疗效，其余文献用实验结局指标判断，而分配隐匿、其他偏倚来源均未提及(见图2)。

图2 文献偏倚风险图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 中医证候疗效 共有14项研究[12-25]报道了中医证候疗效。采用固定效应模型、相对危险度(RR)及其95%可信区间(CI)表达(见图3)。按干预措施差异分为5个亚组，结果显示升阳益胃汤对比中成药的疗效有待商榷[RR=1.11,95%CI(0.98,1.26),P=0.09,I2=0%]；升阳益胃汤的疗效优于西药[RR=1.18,95%CI(1.11,1.27),P<0.00001,I2=44%]；升阳益胃汤联合穴位敷贴的疗效优于西药[RR=1.27,95%CI(1.11,1.46),P=0.0007,I2=0%]；升阳益胃汤联合针刺对比西药、升阳益胃汤联合西药对比西药2亚组仅为单个研究且样本量较小，故对该2组结果此次不予讨论。Meta分析结果显示，总体试验组治疗有效率大于对照组[RR=1.20,95%CI(1.14,1.27),P<0.00001],差异有统计学意义。具体药物间疗效比较显示，其中3项研究[14-16]为升阳益胃汤对比马来酸曲美布汀片。Meta结果显示，升阳益胃汤疗效优于马来酸曲美布汀片[RR=1.16,95%CI(1.04,1.28),P=0.007,I2=0%]；2项研究[20，21]为升阳益胃汤对比思密达+谷维素，结果显示，升阳益胃汤疗效优于思密达+谷维素[RR=1.21,95%CI(1.04,1.41),P=0.02,I2=0%]。图4、5示，采用Stata15.1软件的Egger检验，结果提示可能存在发表偏倚(P<0.05)。

图3 有效率森林图

图4 有效率发表偏倚漏斗图

图5 有效率的Egger检验图

表2 纳入研究原方基本药味加减比较

2.4.2 不良反应率 共5项研究[12，13,16,19,25]对治疗前后进行三大常规、肝肾功能检查等，其中4项[12,16,19,25]未发现明显异常改变；1项研究[13]试验组治疗后尿酸轻度升高、肾功能异常，对照组白细胞轻度升高、尿常规异常，但原因分别为进食海鲜史和尿路感染，故与所服药物无关。共8项研究提及不良反应，其中3项研究[12,19,25]描述均未出现不良反应；1项[17]描述试验组和对照组偶有不良反应，但未描述患者例数；1项[24]仅描述试验组未出现不良反应，3项[15，16,22]具体描述了不良反应的类型及患者例数。结果无异质性差异(P=0.78,I2=0),采用固定效应模型、相对危险度(RR)及其95%可信区间(CI)表达，显示试验组不良反应率与对照组比较差异无统计学意义[RR=0.25,95%CI(0.05,1.15),P=0.07](见图6)。

图6 不良反应率森林图

2.4.3 复发率 共有6项研究[13,15，16,19,23,25]报道了随访具体情况和复发率，结果显示无异质性(P=0.80,I2=0%),采用固定效应模型、相对危险度(RR)及其95%可信区间(CI)表达，结果显示试验组复发率低于对照组，差异有统计学意义[RR=0.39,95%CI(0.25,0.60),P<0.0001](见图7)。

图7 复发率森林图

3 讨论

中医学认为，腹泻型肠易激综合征病机与主疏泄之肝和主运化、升清之脾密切相关，证候特点大致可分为脾虚肝郁证、脾胃虚弱证、脾虚湿阻证、脾胃湿热证和脾肾阳虚证，其中以脾虚肝郁证最多见[26]。其病证特点虽以脾胃为主，但其本多在肝。由于肝失疏泄、气机失调致使肝木乘脾，导致脾失健运而泄泻[27]。升阳益胃汤可以看作六君子汤合痛泻要方加补中益气之黄芪，风药羌活、独活、柴胡和清热利湿之黄连、泽泻组成，诸多风药“以滋肝胆之用,是令阳气生”。全方能补脾升清、清热利湿，兼疏肝柔肝以助肝之疏泄，体现了风能胜湿、健脾祛湿的用药特点[28，29]。数据挖掘发现，目前中药专利复方治疗IBS-D用药多温、平，以甘、辛、苦味药物为主，基本大法为调肝、健脾、温肾，与升阳益胃汤的健脾疏肝功效有契合之处[30]。动物实验发现，升阳益胃汤对IBS的治疗机制可能与调控肠道五羟色胺合成和分泌有关，且疗效与用药剂量相关[31]。

基于现有证据，Meta分析结果显示，升阳益胃汤治疗IBS-D疗效对比中成药疗效有待商榷，升阳益胃汤单用或联合穴位敷贴的疗效优于西药，升阳益胃汤联合针刺对比西药、升阳益胃汤联合西药对比西药则尚需更多研究以证明疗效。具体药物间疗效比较显示，升阳益胃汤疗效优于马来酸曲美布汀片，升阳益胃汤疗效优于思密达+谷维素。且试验组复发率均低于对照组，试验组不良反应率和对照组比较差异无统计学意义。但由于纳入研究数量较少，且多样本量较小、质量较低存在较大偏倚风险，结果仍需谨慎看待。

本研究存在不少局限性，干预措施药物完全相同的研究数量较少，无法进行更多的具体药物比较。且中医多辨证治疗，用药往往在原方的基础上配伍加减。试验组升阳益胃汤因药味组成较复杂、配伍加减不同、煎煮方法差异，不能做到试验组药剂成分足够稳定。如从纳入研究原方基本药味加减情况表中可看出，试验组升阳益胃汤所用药物有差异，纳入研究中有1项研究[12]试验组为水冲颗粒剂(广东一方制药有限公司)，其余均为水煎汤剂，可能导致疗效的差异；结局指标中的复发率因有脱落病例而导致随访人数相比研究初始纳入患者例数减少，且试验组和对照组脱落病例数不一致，可能导致远期疗效数据不够可靠；纳入研究中有3项[13,16,19]中医辨证为脾虚肝郁证，2项[17,22]为脾虚湿热证，1项[12]为脾虚湿阻证，1项[14]为脾胃虚弱型，1项[15]为脾肾阳虚证，其余未明确指出中医辨证类型，故未能对升阳益胃汤在不同中医证型中的疗效进行深入研究。今后需纳入更多样本量较大、多中心、随机分配序列产生、分配隐藏、盲法应用等措施，实施较完善的质量较高的试验，结局指标中可适当注重对患者生活质量的评价[32]，以更好地为升阳益胃汤治疗IBS-D的有效性和安全性提供循证参考。