贝伐珠单抗联合顺铂化疗对晚期肺癌患者肿瘤标志物及T淋巴细胞亚群的影响

牛德红 孙玉梅 于法常

(济南市第五人民医院肿瘤血液科 济南 250022)

肺癌作为病因尚未彻底明确的高发性恶性肿瘤，临床表现呈复杂化，早期无任何不适，或是症状、体征表现缺乏特异性，多数患者确诊时病情已进展至晚期，临床患病率与病死率较高[1]。临床当前针对晚期肺癌多以化疗为主，如顺铂联合培美曲塞、顺铂联合多西紫杉醇、顺铂联合吉西他滨等以铂类化疗药物为基础的一线化疗方案，能缓解肺癌症状，延长患者生存时间[2-3]。但因不同个体对所用化疗药物的耐受性及敏感性有所差异，临床整体治疗效果欠佳。随着近年生物医学不断发展，靶向药物逐渐应用于肺癌的治疗当中。贝伐珠单抗作为人源化单克隆抗体，是临床当前治疗非小细胞肺癌、肾癌、结直肠癌等恶性肿瘤的典型靶向药物，可对患者体内血管表皮生长因子等细胞因子表达实施有效拮抗，减少或阻断血管内皮细胞生长、增殖，预防肿瘤组织血管新生，达到抗肿瘤目的[4]。鉴于此，本研究对贝伐珠单抗联合顺铂化疗治疗晚期肺癌的疗效、安全性实施分析，探讨其对患者肿瘤标志物及T淋巴细胞亚群的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年6月-2021年12月于本院接受诊治的92例晚期肺癌患者为研究对象，均是自愿参与，且通过院伦理委员会审批。按随机数字表法分为对照组和观察组各46例。对照组中男27例，女19例；年龄32～76岁，平均年龄(49.85±7.27)岁；临床TNM分期：Ⅲb期31例，Ⅳ期15例。观察组中男26例，女20例；年龄33～77岁，平均年龄(50.28±7.16)岁；临床TNM分期：Ⅲb期30例，Ⅳ期16例。纳入标准：(1)符合《中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版)》[5]中的评判标准，经影像学与病理活检明确是晚期肺癌；(2)存在正常的骨髓造血功能；(3)患者签订知情同意书。排除标准：(1)合并器质性疾病、免疫系统疾病、活动性结核、感染性疾病及其他恶性肿瘤；(2)入院前15d内行免疫抑制等相关治疗；(3)存有精神疾患，难以完全配合研究者；(4)既往有药物过敏、手术治疗史。两组一般资料相比，无统计学差异(P>0.05)，有可对比性。

1.2 方法

(1)对照组：给予患者顺铂(齐鲁制药有限公司，国药准字H20023461)联合培美曲塞(齐鲁制药有限公司，国药准字H20060672)或多西他赛(齐鲁制药有限公司，国药准字H20031244)化疗。将500mg/m2培美曲塞溶于250mL的0.9%氯化钠注射液中混匀，在治疗第1d静滴，1次/d；将75mg/m2多西他赛注射液注入0.9%氯化钠注射液(250mL)后充分摇匀，于患者治疗第1d静滴，1次/d；将75mg/m2顺铂注射液与0.9%氯化钠注射液混匀，在治疗第1d或分次于第1～3d静脉滴注，1次/d。于化疗期间提供止吐、抗敏和水化等相关对症处理，3周记作1个治疗周期，持续化疗3个周期。(2)观察组：在对照组化疗基础上联合贝伐珠单抗(瑞士罗氏制药有限公司，进口药品JS20160090，规格4mL∶100mg)治疗，将7.5mg/kg贝伐珠单抗注射液溶于0.9%氯化钠注射液中，混匀后静脉滴注，1次/d。3周记作1个治疗周期，给予患者持续治疗3个周期。

1.3 观察指标

(1)近期疗效按实体瘤疗效评定标准[6]：完全缓解：治疗后影像学检查能见肿瘤病灶基本消失，且未见新病灶，维持此状态超过4周；部分缓解：治疗后肺癌基线病灶的长径总和减少30%以上，且维持时间超过4周；稳定：治疗后肺癌基线病灶的长径总和减少30%以下，或是扩大20%以下；进展：治疗后肺癌基线病灶的长径总和扩增20%以上，或是发现新病灶。总缓解率为完全缓解率、部分缓解率之和。(2)肿瘤标志物：治疗前后在患者空腹条件下抽取3mL外周静脉血，行3 000r/min离心处理10min，留取上层血清，经酶联免疫吸附试验对细胞角质蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)、癌胚抗原(CEA)及糖类抗原125(CA125)水平进行检测，严格按说明书要求开展操作。(3)T淋巴细胞亚群：治疗前后在患者空腹条件下抽取4ml外周静脉血，行3 000r/min离心处理10min，留取上层血清，经流式细胞仪对T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+实施检测。(4)不良反应：涉及胸痛、胃肠道不适、发热、白细胞减少、皮肤反应等。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 近期疗效

观察组的疾病总缓解率较对照组更高，有统计学差异(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者的近期疗效对比[n(%)]

2.2 血清肿瘤标志物

相比于治疗前，治疗后两组患者血清CYFRA21-1、CEA、CA125水平均降低，且观察组较对照组更低，有统计学差异(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后血清肿瘤标志物水平对比

2.3 T淋巴细胞亚群

与治疗前相比，两组患者治疗后CD3+、CD4+、CD8+均降低，但观察组高于对照组，有统计学差异(P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后T淋巴细胞亚群指标对比

2.4 不良反应

对照组治疗期间出现胸痛2例、胃肠道不适6例、发热3例、白细胞减少3例；观察组治疗期间发生胸痛、白细胞减少、发热、皮肤反应各1例，胃肠道反应2例。观察组不良反应总发生率[13.04%(6/46)]较对照组[30.43%(14/46)]更低，有统计学差异(χ2=4.089，P=0.043)。

3 讨论

顺铂作为非特异性一线化疗药物，能将糖基化氧结合铂过程阻断，诱导水结合铂，对肿瘤细胞的遗传物质相关复制过程、分裂过程进行抑制，从而有效阻止肿瘤细胞生长、增殖与转移[7-8]。但顺铂作为细胞毒性药物，会对机体功能造成影响，导致免疫抑制等，致使患者化疗耐受性降低，不利于病情的稳定控制[9]。

贝伐珠单抗作为血管新生阻断剂，能和血管内皮生长因子的特定受体产生明显的竞争性结合，将血管内皮生长因子有关受体有效激活，对肿瘤组织血管新生或内皮细胞分裂等进行阻断，从而诱导肿瘤细胞凋亡[10-11]。本研究结果显示，观察组治疗后疾病总缓解率(58.70%)高于对照组(36.96%)，血清CYFRA21-1、CEA、CA125水平低于对照组；与治疗前相比，两组治疗后T淋巴细胞亚群指标CD3+、CD4+、CD8+均降低，但观察组高于对照组；提示晚期肺癌行贝伐珠单抗复合顺铂治疗能获得确切的近期疗效，使血清肿瘤标志物的表达下调，改善顺铂化疗对机体免疫功能的影响。戴丽等[12]研究结果指出，贝伐珠单抗联合顺铂化疗，能有效提高疾病治疗总缓解率，降低非小细胞肺癌患者血清CEA、CA125等肿瘤标志物表达水平，减轻机体免疫抑制，与本研究结果具一致性。究其原因为贝伐珠单抗能将癌组织相关营养供应渠道切断，疏通并修正异常血管，提高癌组织中顺铂药物浓度，强化抗癌效果，降低肿瘤标志物表达。贝伐珠单抗与顺铂联合治疗，能调节T淋巴细胞亚群指标表达，改善机体免疫抑制状态，使机体识别及消杀突变细胞相关敏感性增强，进一步防止疾病进展。本研究亦发现，观察组的不良反应总发生率较对照组更低，说明晚期肺癌行贝伐珠单抗+顺铂联合治疗的安全性较高，易被患者接受。分析可能是贝伐珠单抗联合化疗可改善机体免疫功能，进而增强机体抗病能力和化疗耐受性，故不良反应较少。但本研究纳入样本量较少，且未对患者远期预后进行分析，研究结果可能有所偏倚，后期可进行大样本研究，并延长观察时间，旨在为临床提供更为可靠的指导。

综上所述，晚期肺癌患者行贝伐珠单抗与顺铂联合治疗能获得确切的近期疗效，下调肿瘤标志物表达，减少化疗对免疫功能造成影响，安全可靠，可用于临床推广。