一次性使用无菌注射器中的易氧化物研究

赵煜松，王贵文，胡健，曾海霞（通信作者），甄晓兰，陈明，刁立琴

1 河北省药品医疗器械检验研究院 （河北 石家庄 050227）；2 河北省药品审评中心·河北省医疗器械技术审评中心 （河北 石家庄 050091）

一次性使用无菌注射器属于二类医疗器械，被广泛应用于药物输注治疗中，其质量控制一般参照GB 15810-2019《一次性使用无菌注射器》[1]、YY/T 0573.3-2019《一次性使用无菌注射器第3部分：自毁型固定剂量疫苗注射器》[2]、YY/T 0573.4-2020《一次性使用无菌注射器 第 4部分：防止重复使用注射器》[3]。据统计，我国每年注射器产量约260亿支，其中1 ml疫苗注射器产量因新型冠状病毒肺炎疫情持续增加。历年国家级、省级医疗器械监督抽验发现，不合格的检测项往往集中出现在1 ml规格注射器的易氧化物项[4]。Kurmi等[5]在注射器活塞萃取液中发现了8种外来杂质；Yao等[6]对注射器中的双酚A迁移进行了测定；周文钊等[7]通过研究注射器的挥发性有机物残留，确定了残留物主要为环己酮；李永贵等[8-9]对注射器中的单体、抗氧剂1010的迁移进行了检测；管璐晗等[10]、薄晓文等[11]分别对注射器的浸出有机物进行了检测。业界一般认为，注射器的易氧化物可能来源于生产工艺、配方和灭菌中[12]，其检测结果主要影响因素是活塞质量。然而这些均未能解释“为何小容量注射器易氧化物水平高于大容量注射器，即便是来自同一个厂家的产品”。本研究对注射器的结构和材料性能等方面进行了考察，确定了注射器结构因素、材料因素对易氧化物检测结果的影响，对注射器的质量控制进行了有针对性的研究。

1 实验材料

1.1 样品

不同厂家生产的不同规格的一次性使用无菌注射器。

1.2 试剂

高锰酸钾（1/5 KMnO4）滴定溶液标准物质[编号：GBW（E）081237 ]、硫代硫酸钠标准滴定溶液（天津市光复科技发展有限公司，批号：20210827），上述试剂均从有资质的试剂商店购买。实验用水为易普易达（EPED）实验室级超纯水机制备的高纯水。

1.3 设备

游标卡尺、电子天平BP121S、滴定管和移液管、容量瓶、碘量瓶、电热恒温干燥箱（DHG-9147A型），上述设备均经计量检定。

2 方法与结果

2.1 注射器萃取液制备

将每批次注射器取足量，按GB 15810-2019中附录G制备易氧化物萃取液Ⅰ和空白液：用注射器抽取实验用水至公称容量，排尽气泡，恒温（37～40 ℃）下放置1 h，制备萃取液Ⅰ；另取注射器同量，用同法注水后抽出活塞组件，设法保持密封，制备萃取液Ⅱ，同时制备空白液；注意制备萃取液Ⅰ时应确保活塞与萃取液充分接触，制备萃取液Ⅱ时应确保活塞不与萃取液接触。

2.2 橡胶材料萃取液制备

取与“2.1”相同数量的注射器，卸下活塞，用游标卡尺精密测定与萃取液接触的表面积（有效面积），并称重，计算均值作为单个活塞的表面积；按YY/T 0243-2016制备活塞的易氧化物供试液，取一定数量的整只活塞，按0.2 g（活塞）∶1 ml（水），恒温（37 ℃）下放置1 h，将水排出置于玻璃容器内，作为浸提液（制备不少于300 ml的浸提液）；取1份同体积的水作为空白对照液。

2.3 注射器及外套组件的测定与结果

按GB 15810-2019中方法测定注射器易氧化物，精密量取萃取液Ⅰ20 ml，按GB/T 14233.1-2008中5.2.2方法二进行试验；精密加入0.002 mol/L 的高锰酸钾滴定液20 ml、硫酸溶液2 ml，煮沸3 min，迅速冷却，加入碘化钾1.0 g，密塞，摇匀；用0.01 mol/L 硫代硫酸钠滴定液滴定，滴定至近终点时，加入5滴淀粉指示液，继续滴定至无色，另取空白对照液同法操作，注射器萃取液与同批等体积的空白对照液相比，0.002 mol/L 的高锰酸钾溶液消耗量之差应不超过0.5 ml（A0）。

精密量取萃取液Ⅱ 20 ml，同法进行测定，最终结果为注射器外套组件的高锰酸钾溶液消耗量之差（A1），结果见表1。

2.4 橡胶材料的测定与结果

按YY/T 0243-2016的规定测定注射器活塞易氧化物，取“2.2”所述浸提1 h的浸提液20 ml，方法同“2.3”浸提液与同批等体积的空白对照液相比，0.002 mol/L的高锰酸钾溶液消耗量之差为橡胶原材料的易氧化物结果（A3），结果见表1。

表1 各组成结构易氧化物结果（ml）

3 讨论

注射器的结构一般分为活塞组件和外套组件，材质为聚乙烯或聚丙烯，活塞往往采用天然橡胶或合成橡胶。GB 15810-2019中规定的润滑剂包括聚二甲基硅氧烷（用于三件式注射器）、油酸酰胺和芥酸酰胺（用于二件式注射器），这三种润滑剂均不溶于水，在制备萃取液时对易氧化物结果的影响较小，暂未考虑，本研究主要分析外套组件和活塞橡胶对易氧化物结果的影响。

3.1 公称容量与易氧化物的关系

分别选取规格为1（3批）、2（1批）、5（2批）、10（2批）、20 （1批）、50 ml（1批）的注射器进行检验，测定总的高锰酸钾溶液消耗量之差A0。注射器易氧化物检测结果随公称容量的增加而呈现两个梯度：1、2 ml小容积注射器易氧化物检测结果明显偏高，接近标准要求，公称容量大于5 ml后，易氧化物检测结果明显下降，渐趋于0，见图1。

图1 一次性使用无菌注射器的易氧化物结果

3.2 外套组件与易氧化物的关系

同批注射器，测定外套组件的内表面积（零刻度线至公称容量线，锥头腔忽略不计），按“2.2”制备萃取液Ⅱ，测定高锰酸钾溶液消耗量之差A1，可以认为此数据是外套组件的易氧化物检测结果。从数据结果可以（图1）看出，外套组件公称容量与易氧化物检测结果相关度不明显，说明外套组件整体质量较好，在影响注射器易氧化物的因素中，外套塑料组件的影响较小；然而，4号样品检测出了一定量的易氧化物。

3.3 活塞组件与易氧化物的关系

注射器的高锰酸钾溶液消耗量之差（A0）-外套组件的高锰酸钾消耗量之差（A1），可以认为是活塞组件的易氧化物结果（A2）。

取相应的同批注射器，按“2.2”测定活塞有效表面积（活塞基准线以上直接接触浸提液的表面积）、质量，制备供试液，按“2.4”测定活塞橡胶材料的高锰酸钾溶液消耗量之差（A3）。

从数据结果（表2）可知，不同厂家、不同批次（10批次）的注射器，活塞所使用的橡胶材料易氧化物含量均较高，高锰酸钾溶液消耗量之差接近或等于YY/T 0243-2016中的要求（≤0.4 ml），只有5号样品稍好，说明各批样品的橡胶材料差别不大，均含有明显的易氧化物杂质。然而检测结果有一个很明显的特点，小容量注射器（如1、2 ml）的易氧化物检测结果更高，更接近标准要求上限，去除外套组件影响后，活塞组件（A2）和橡胶材料的易氧化物检测结果接近，大于5 ml 的注射器，易氧化物检测结果下降明显，甚至接近于0，A2也很小（图1）。

进一步研究注射器活塞有效表面积和橡胶用量对易氧化物的影响，GB 15810-2019和YY/T 0243-2016中均采用20 ml 供试液进行检测，为增强可比性，以制备20 ml 供试液所需样品为计算单元。如表2所示，1号样品1 ml 规格的注射器需20支（以公称容量计），20个胶塞总重3.99 g，7号样品10 ml 规格的注射器需2支，2个活塞总重3.44 g，对10批次样品统计后发现，活塞质量的相对偏差在1.98%～36.5%之间，主要偏差来源于活塞厚度和样式，10批次样品间无明显差异，说明活塞克重与注射器易氧化物检测结果无关，即橡胶材料用量与易氧化物检测结果无直接关系；活塞有效表面积与公称容量的比值相关，公称容量越小，比值越高，与药液的接触面积也就越大，溶出的易氧化物杂质越多，高锰酸钾溶液消耗量相应的也越高。1 ml 规格的注射器比值高达0.7左右（1～3号样品），A0、A2都很高，约等于A3（图2），5 ml 以上规格的注射器比值低于0.25，A2迅速下降到0.5 ml，约等于A0（图1），这也与近年来的注射器监督抽验结果相一致，即1 ml 的注射器常被检出不合格，而大容量的注射器从未被检出不合格。4号样品表现出一定的特异性，样品使用的橡胶材料A3最高，达到0.4 ml 的标准上限，因表面积/容积较小，A2下降至0.15 ml，外套组件0.13 ml 的测定值提示外套组件塑料材料的易氧化物风险，外套组件与药液的接触面积越大，越有利于杂质的溶出。外套组件一般采用医用的聚丙烯、聚丙烯专用料，执行标准中未对材料易氧化物的检测方法和标准做专门限定，外套组件对易氧化物的影响整体较小，本研究也未做进一步的探索。

图2 活塞结构的易氧化物检测结果

表2 易氧化物影响因素

4 小结

由上述内容可知，影响注射器易氧化物结果的主要是活塞的橡胶材料，橡胶材料的质量越好，化学性质越稳定，易氧化物（还原性物质）溶出越少；使用相同橡胶材料生产的注射器，公称容积越小，活塞接触药液的相对表面积越大，易氧化物溶出越多，高锰酸钾溶液消耗量之差越高。由此推断，在注射器生产过程中，特别是规格为1 ml 甚至更小容量的注射器，即便橡胶材料完全符合YY/T 0243的标准要求，综合考虑塑料组件、润滑剂等因素的共同影响，产品也有不合格的风险，从而造成不必要的损失。因此，对于橡胶材料，必然要有更高的质量标准，且应充分考虑塑料材料的影响，才能保证生产出来的注射器产品满足质量标准和使用安全的需要。