乳腺癌前哨淋巴结活检的临床研究现状

林国鸿　农文伟　蔡小勇

【关键词】乳腺癌;前哨淋巴结活检（SLNB）;新辅助化疗（NACT）

中图分类号：R737.9文献标志码：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2022.06.014

最新统计数据显示，乳腺癌已超越肺癌成为现代女性发病率最高的恶性肿瘤[1]，而手术仍是乳腺癌治疗的主要方式;目前临床最常用的手术方式是保留乳房的根治术和改良根治术，但腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection，ALND）是所有乳腺癌手术的必要组成，也是确定腋窝淋巴结（axillary lymph node，ALN）状态最简单、精确的措施。但ALND易造成腋窝淋巴系统回流障碍，带来患肢淋巴水肿、疼痛、肩关节活动受限、肌力下降等并发症，造成患者术后生活的极大不便。近年来，随着 ALMANAC、 ACOSOGZ0010试验、NSABP B-32等一系列大样本、前瞻性临床研究对乳腺癌前哨淋巴结活检术（sentinel lymph node biopsy，SLNB）安全性的证明，SLNB已逐步取代ALND成为ALN阴性患者评估ALN状况及乳腺癌分期、治疗方案制定及预后判断的重要手段。此外，伴随美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南的更改，更多的ALN阳性患者也从新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）中获益[2]，可降期转为淋巴结阴性而避免了ALND;故此，SLNB也逐渐成为评估NACT前后乳腺癌ALN阳性转移状况的主流方法。但是，对接受NACT患者行SLNB的时机及安全性尚有争议，笔者试对其临床研究现状进行阐述。

1SLN的定义及SLNB的发展史

SLN是指原发性肿瘤引流区域内的第一站淋巴结，理论上其组织学形态可代表ALN的整体状态。而SLNB则指经手术方式获得示踪手段确定位置的SLN，并对该淋巴结行病理检查。其概念最早在1977年由Cabanas提出，通过检测SLN的存在来预测肿瘤是否发生远处转移;随后十多年，学者们不断通过系列临床试验证明了SLNB在乳腺癌治疗中的可行性和乳腺癌腋窝状态的预测评估价值[3]。临床随机对照试验对SLNB安全性的证明及术后大量随访结果的证实[4]，ALN临床检查阴性的乳腺癌患者可用SLNB來替代ALND，已成为美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）指南、NCCN指南，St Gallen会议专家共识和中国抗癌协会指南等各种权威指南所推荐的首选手术方式。

2SLNB的适应证及禁忌证

基于大批随机对照试验研究及回顾性研究总结，2017年ASCO乳腺癌指南上对SLNB的适应证做了定义，主要推荐用于以下三类人群：（1）临床ALN阴性的T1-T2期乳腺癌患者为SLNB的首选适用人群，无论性别和年龄、肿瘤是否单发及肥胖患者，只要SLN阴性均可免除行补充性腋窝淋巴结清扫术（completion axillary lymph node desseetion，cALND）。（2）根据Z0011试验结果，SLN微转移乳腺癌病人可避免ALND，而对于SLNB中淋巴结阳性小于2枚的cN1的T1-T2期患者，可在术后接受保乳手术和全乳放疗的前提下免行cALND[5]。（3）SLN阳性的全乳房切除术患者应进一步行cALND。与之前相比，2017版指南在更多的循证医学证据[6]支持下扩展了SLNB的相对适应证，将需要全乳切除的乳腺导管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）、多中心乳腺癌、既往有患侧乳房或腋窝手术史、新辅助化疗前或后等既往有争议的病例纳入了其中。炎性及妊娠期乳腺癌，T3、T4期乳腺癌及计划行保留乳房手术的DCIS依然是SLNB手术的绝对禁忌证。放疗、新辅助化疗以及乳腺或腋窝手术病史均有可能影响腋窝淋巴引流及循环的正常运行，导致SLNB 假阴性率（false-negative，FNR）增加的风险，但此概率较小。因此放疗、 新辅助化疗以及乳腺或腋窝手术史在新版NCCN指南中仅是SLNB的相对禁忌证。

3乳腺癌内乳SLNB的研究现状

乳腺约25%的淋巴收纳及回流通过内乳淋巴结（internal mammary  node，IMN）来完成，作为乳腺癌淋巴引流的一个重要途径，其状态对乳腺癌的治疗、预后及病理分期等同样有重大影响。IMN的检测需要用核素示踪，通过伽马射线探测仪来寻找，因依赖于特殊设备，同时IMN清扫对患者的伤害较大，并发症多，施行时需要胸外科的配合，目前国内绝大部分腺体外科医生并不常规进行该术式，除非术前的影像学检查中发现内乳淋巴结有增大或异常[7]。故虽然有研究认为，IMN的转移与ALN具有相似的预后意义[8]，但腋窝的SLNB结果如为阴性，出现IMN转移的概率极低[9]，因此有学者认为IMN活检的结果并不会改变病例术后治疗策略的制定，尤其是对SLNB阳性需要进行IMN放疗的病例[10]。乳腺IMN活检虽然不是乳腺癌治疗的标准模式，但在确定肿瘤分期和选择放疗范围方面具有重要价值，值得进一步研究。

4SLNB技术

4.1示踪方法核素法、染料法和联合法是目前临床上最常用的乳腺癌SLN示踪方法。核素法通过皮下注射同位素示踪剂99锝（Tc），经术前淋巴闪烁扫描和术中探头探测来达到对SLN的精准定位，从而实现微创小切口获取SLN的目的，还可发现腋窝以外的IMN，SLN检出率可达90.0%～98.6%[11]。但该技术的设备要求高，需要专用探测仪及试剂，检查价格昂贵，还需要核医学科的配合，故临床上较少使用。染料法常用的染料示踪剂有色素染料和荧光染料，色素染料包括异硫蓝、专利蓝、亚甲蓝、纳米炭等，后两者为国内常用;荧光染料主要是吲哚菁绿。色素染料法不需要特殊设备，试剂便宜，手术方式相对简单方便，目前在临床应用最广泛;但单纯色素染料法中的染料颗粒不具有靶向性，对手术医生有较高要求，除要求熟悉腋窝及SLN的解剖，还需有丰富的手术操作经验来应付术中可能出现的复杂情况，否则SLNB检出率低，FNR高。荧光染料法需借用荧光探测器来动态观察荧光剂在腋窝淋巴管内的走行来判断SLN的位置，该法操作简单，敏感性高，可缩短SLNB的学习曲线[11];但也存在荧光示踪剂穿透性差，容易忽略较深位置SLN的缺点，鉴于上述缺点，该方法在我国暂未得到乳腺癌治疗规范及指南的推荐使用。联合法是指联合使用核素及染料来进行示踪，术前利用核素的显像辅助确定SLN的位置及寻找染料法无法发现的内乳SLN，术中借助淋巴结的染色来进一步分辨及确定SLN，该法是目前为止SLN检出率最高的方法，也是目前国内和国际指南首推的SLN的定位方法。除此之外，目前国内外也有将超声造影用于乳腺癌SLNB的报道[12]，认为该方法具有操作方便、可重复性好、可在SLNB术中实时追踪SLN的优点;但该方法也存在对SLN转移诊断特异性低、FNR高及造影剂微泡性能待优化等诸多不足[13]，还需要更广泛的前瞻性研究才有望实现临床上的推广及运用。

4.2手术方式SLNB现有开放和腔镜手术两种方式可选择。开放SLNB可选择在腋窝最外腋毛线处做切口，在腋窝内循染色淋巴管寻找SLN。行全乳切除+SLNB手术的患者，可在游离上皮瓣切除乳腺腺体前，通过分辨从乳晕区至腋窝的染色淋巴管来寻找和切除SLN，避免了腋窝处的额外切口。同理，可通过同一切口进行SLNB和保乳手术来处理原发病灶位于外上象限的肿瘤。开放性SLNB手术受切口位置及腋窝脂肪等因素的干扰，除高位淋巴结不易检出，还存在切口易于感染、术中出血多、神经血管易损伤及切口疤痕化等并发症及风险;而腔镜SLNB是腔镜技术与SLNB的有机结合，借助腋下的几个微小切口，经局部溶脂后利用腔镜技术在腋窝人为创造空间，分辨、寻找及切除SLN，弥补了开放SLNB造成腋窝巨大瘢痕的缺陷，既满足了现代女性的美学需求，也有效避免了疤痕体质者因瘢痕组织痉挛收缩造成的患肢活动受限。国内的王子函[14]等通过对比研究证实了腔镜SLNB的安全性及预后方面的优越性。随着患者要求的不断提高及微创技术的不断发展，开放性SLNB有逐渐被腔镜SLNB取代的趋势。

5SLNB与NACT的关系

新辅助化疗指在局部治疗实施前所做的全身化疗，目的是缩小肿瘤范围，使肿瘤降期，提高保乳率或让部分局晚患者重获手术切除病灶的机会，同时进行化疗药物敏感性的判断。NACT可使20%～40%的 ALN 阳性患者转为阴性，可降低约55%患者的淋巴结分期[15];这部分病例若在NACT之前行SLNB，根据SLNB结果多会接受cALND治疗，无法从NACT带来的腋窝淋巴结降期中获益。然而，SLNB的FNR在NACT前后是否一致，文献报道的结果并不一致。故NACT患者能否行SLNB，何时行SLNB，各研究机构所得观点尚不一致。目前达成共识的是，所有的原发乳腺癌在NACT前行SLNB均是可行的[16]，NACT前行SLNB的优点是降低NACT造成的FNR，在初诊时便能提供精准的腋窝分期，便于制定后续的治疗策略;还能通过观察治疗效果来预判患者的预后情况。不足之处在于，如SLN阳性，部分病例需行cALND，需要经历两次手术，且提高了施行cALND的难度。NACT后行SLNB，有专家提出汇入SLN的淋巴管道会在NACT过程中遭到破坏并发生淋巴引流途径的改变，导致检测出来的SLN并不能准确反映肿瘤的淋巴转移情况，形成较高的FNR[15]。因此，新辅助化疗后的前哨淋巴结活检应由拥有先进的影像学设备、具有丰富的前哨淋巴结活检经验、能够对新辅助化疗前后的腋窝状况进行准确评估和对新辅助化疗前转移淋巴结进行标记的团队实施，适应证应严格限定在cN0期降至ycN0期和cN1期降至ycN0期的患者，尤其是对新辅助化疗后腋窝淋巴结转阴的病例，必须满足双示踪剂（蓝染料和放射性核素）、切除前哨淋巴结数目≥3枚、靶向腋窝淋巴结切除术3个条件，才能保证新辅助化疗后前哨淋巴结活检的安全正确实施[17]。上述研究所获得的FNR结果与未行NACT的SLNB FNR（理想状态为小于5%）比较，有一定的差距存在，笔者认为NATC后行SLNB的安全性还需要更多临床随机对照试验结果来进一步验证。

6SLNB的处理与预后

乳腺癌腋窝SLN的转移按《美国癌症联合会乳腺癌分期（第七版）》定义为以下三种：原发肿瘤最大直径>2 mm的为宏转移（pN1）;原发肿瘤直径≤2 mm且>0.2 mm，或单张组织切片不连续或接近连续细胞簇的癌细胞数量>200个的为微转移（pN1mi）;淋巴结内存在单个肿瘤细胞或存在转移灶最大径≤0.2 mm的小细胞簇称为孤立的肿瘤细胞[pN0（i+）]，或单张组织切片不连续或接近连续细胞簇的癌细胞数量≤200个;而pN0（i-）代表无转移[18]。

pN1的患者约50%会发生非前哨淋巴结转移，ALND是目前的标准治疗方法。虽然国外的St.Gallen等指南均建议对于符合入组ACOSOGZ0011试验标准的病例（临床腋窝阴性、未接受过NACT的cT1-T2、SLN≤2枚的pN1，会接受后续进一步辅助放疗及全身系统治疗的保乳患者）可免除行ALND，但国内专家团对此持审慎态度，目前同意将ACOSOGZ0011临床试验研究结果用于临床實践的国内专家不足半数[18]，尚需进一步的循证医学证据来支撑推广。依据《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2017年版）》推荐，对于SLN≤2枚的pN1患者，腋窝放疗可作为不同意行cALND患者的替代治疗方案。而对于临床检查ALN阳性或术前已知有ALN转移，以及阳性SLN>2枚的乳腺癌患者，建议常规行ALND。

SHIRZADI等[19]认为，淋巴结微转移是判断乳腺癌患者相关预后的一个重要指标，无论是pN1mi或pN0（i+），与无微转移病例相比，存在微转移者有更高的疾病复发率和较低的OS，因此需慎重对待不进行ALND治疗的微转移患者。但对于所有已证实存在SLN微转移的患者，是否追加ALND在临床上仍存疑。TAGHIPOUR等[20]认为，病理类型较好的T1期乳腺癌恶性程度较低，ALN复发率亦较低，建议此类病例可不需要行cALND。FISHER等[21]认为，对于年龄<50岁的T2及以上的乳腺癌病例，若腋窝淋巴结状态为pN0（i-）或pN0（i+），其复发率较低，若为pN1或pN1mi，则复发率较高。DE BONIFACE等人[22]的研究发现，行SLNB的790例患者中，经过72.5个月的随访，发现pN1mi、pN0（i+）两组患者的8年无病生存率及总生存期与pN0（i-）组相比均无统计学意义，但与pN1组相比，则有统计学意义。

7结语

综上所述，SLNB作为乳腺癌外科治疗史上的一次革命，已证实是一种安全、可靠的手术方式，是目前临床淋巴结阴性的早期乳腺癌患者腋窝处理的标准术式，但NACT前或后行SLNB能让患者得到最大收益，ALN存在微转移的患者是否该行cALND等问题仍存在争议，希望在不久的将来能在更多的循证医学证据支持下解答上述争议，让SLNB在临床上的应用更加规范化和标准化，也让乳腺癌的治疗更加合理化、个体化和精准化。

参考文献

[1] SUNG H，FERLAY J，SIEGEL R L，et al.Global cancer statistics 2020：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin，2021，71（3）：209-249.

[2] 中国女医师协会乳腺疾病研究中心.中国进展期乳腺癌共识指南2020（CABC3）[J].癌症进展，2020，18（19）：1945-1964.

[3] 陈小清，廖宁.乳腺癌前哨淋巴结活组织检查术的临床应用[J].中华乳腺病杂志（电子版），2021，15（1）：46-49.

[4] POSTHER K E，MCCALL L M，BLUMENCRANZ P W，et al.Sentinel node skills verification and surgeon performance：data from a multicenter clinical trial for early-stage breast cancer[J].Ann Surg，2005，242（4）：593-599;discussion599-602.

[5] 王雪，陈丽璇，孙娅惠，等.前哨淋巴结阳性个数与早期乳腺癌非前哨淋巴结转移的相关性分析[J].天津医科大学学报，2019，25（4）：337-341.

[6] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2017年版）[J].中国癌症杂志，2017，27（9）：695-759.

[7] JAMES T A，COFFMAN A R，CHAGPAR A B，et al.Troubleshooting sentinel lymph node biopsy in breast cancer surgery[J].Ann Surg Oncol，2016，23（11）：3459-3466.

[8] 邱鹏飞，王永胜.乳腺癌内乳淋巴结精准分期与个体化治疗[J].中国肿瘤外科杂志，2020，12（4）：306-310.

[9] 王玮，李建彬.乳腺癌内乳淋巴结转移率及相关因素研究进展[J].中华肿瘤杂志，2019，41（11）：801-804.

[10] 贾思聪，刘志坤，张钧，等.乳腺癌内乳淋巴结预防性照射的Meta分析[J].中华放射肿瘤学杂志，2021，30（9）：903-909.

[11] 赵家贤，王春建，丛斌斌，等.乳腺癌前哨淋巴结活检光声示踪剂的进展与展望[J].中国癌症杂志，2021，31（10）：873-878.

[12] 李邵跃，孙佳威，周显礼.超声造影在乳腺癌前哨淋巴结中的应用[J].临床与病理杂志，2021，41（10）：2476-2480.

[13] FRINKING P，SEGERS T，LUAN Y，et al.Three decades of ultrasound contrast agents：a review of the past，present and future improvements[J].Ultrasound Med Biol，2020，46（4）：892-908.

[14] 王子函，冈天然，武珊珊，等.吲哚菁绿分子荧光影像技术在乳腺癌单孔法腔镜前哨淋巴结活检术中的应用[J].腹腔镜外科杂志，2021，26（5）：326-330.

[15] 莫红彪.乳腺癌前哨淋巴结活检术假阴性及转移淋巴结新辅助化疗反应的研究[D].重庆：第三军医大学，2017.

[16] 李敏，黄湛，李晓勇，等.乳腺癌新辅助化疗后前哨淋巴结活检的可行性研究[J].中国当代医药，2018，25（20）：63-65.

[17] 吴迪，刘思言，阿米娜·麦麦提艾力，等.应规范乳腺癌新辅助治疗后腋窝淋巴结的处理[J].中华外科杂志，2019，57（2）：97-101.

[18] 陈茂山，李芳芳，侯令密，等.基于SEER数据库对符合ACOSOG Z0011试验入组标准年轻乳腺癌的验证性研究[J].中国普外基础与临床杂志，2022，29（2）：196-204.

[19] SHIRZADI A，MAHMOODZADEH H，QORBANI M.Assessment of sentinel lymph node biopsy after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer in two subgroups：initially node negative and node positive converted to node negative-A systemic review and meta-analysis[J].J Res Med Sci，2019，24：18.

[20] TAGHIPOUR S，BANJEVIC D，MILLER A，et al.Competing risks models and breast cancer：a brief review[C]//Risk Assess Eval Predict，2013：301-313.

[21] FISHER C S，COLE D J，MITAS M，et al.Molecular detection of micrometastatic breast cancer in histopathology-negative axillary lymph nodes fails to predict breast cancer recurrence：a final analysis of a prospective multi-institutional cohort study[J].Ann Surg Oncol，2010，17（Suppl 3）：312-320.

[22] DE BONIFACE J，AHLGREN J，ANDERSSON Y，et al.The generalisability of randomised clinical trials：an interim external validity analysis of the ongoing SENOMAC trial in sentinel lymph node-positive breast cancer[J].Breast Cancer Res Treat，2020，180（1）：167-176.

（編辑：梁明佩）