肾纤维化的诊断与评估

钟剑

慢性肾脏病发展到最后，都会出现肾脏的纤维化改变。这种病理变化以肾小球的硬化和肾间质的纤维化为主要特征。在整个病情发展过程中，常常可以看到白细胞浸润、肾小管细胞凋亡坏死、肾间质成纤维细胞增殖及细胞外基质沉积。无论哪种途径，最终随着细胞外基质的填充，正常的肾脏组织及结构逐渐被取代，肾脏功能下降，从而导致终末期肾衰竭。

要分辨肾脏是否发生了硬化，最靠谱的办法是把肾脏的一小部分拿出来看看。也就是肾活检标本的病理学检查，是金标准。

肾活检是一个小手术。医生先要对患者的整体病情做一个判断，第一，是不是有必要做;第二，是不是有条件做。如果答案都是肯定的，患者也同意，还需要经过一系列的准备工作。患者需要熟悉趴在床上深呼吸和憋气的过程，然后在B超定位条件下，医生会用一根细长的穿刺针，从患者腰背部刺入收回，取出患者肾脏的一小条组织，再用特殊的液体固定做成标本。一般需要穿刺两针，如果取材不理想，也可以根据情况增加针数。

取出来的标本需要做三种检查：光镜检查、免疫病理检查和电镜检查。

光镜检查 就是把肾脏组织的标本切成很薄的切片，然后在显微镜下直接看。这个片需要薄至2～3微米，而一张A4纸的厚度大概是50～75微米。这么薄的组织即使放在显微镜下面也很难分清不同的结构，所以我们还要给它上色。上色方法有苏木素（HE）染色、过碘酸（PSA）染色、六胺银（PASM）染色和马松三色（ MTS）染色等，分别要用到不同的“颜料”和顺序组合，目的就是要尽量让肾脏不同结构显示得更清楚。

免疫病理检查 该检查也是在显微镜下看标本，只不过要把上色的颜料换成用荧光素标记的抗体，这些抗体可以和肾脏组织当中的特定抗原或免疫球蛋白、补体结合。这样就能在显微镜下看到五颜六色的荧光，根据这些荧光的强弱和所在部位，可以判断肾脏当中有哪种抗原、免疫球蛋白或补体沉积在哪些部位。

电镜检查 顾名思义就是要用到电子显微镜。使用透射电镜或扫描电镜，可以显示肾脏细胞水平的超微结构。有些肾病必须通过电镜检查才能确诊，而有些则需要使用电镜来鉴别。

除此以外，还有一些其他方法，比如结合了光学显微镜、激光扫描和计算机成像技术的共聚焦激光扫描显微镜检查，以及使用了DNA测序方法的原位杂交和原位PCR检查等。但这些检查只有遇到一些特殊情况才会用到。

先看肾小球的病变。比如肾小囊基底膜增厚，就常见于萎缩的肾小球和球周纤维化。（见图1）

这种肾小球周围纤维化常见于慢性间质性肾炎和各种原因导致的间质纤维化。（见图2）

图2 肾小球周围纤维化（↑）{HEx400）

这种新月体的形成是肾小球毛细血管受到严重损伤，血液流入肾小囊，凝固后形成的。会导致多种促进细胞纤维化的因子生成，把上皮细胞转化成纤维细胞，纤维化之后形成各种新月体。（见图3、图4、图5）

图3 大新月体（左）和小新月体（右） （PASMx200）

圖4 细胞纤维性新月体f Masson×400）

图5 纤维性新月体（PASM+Masson×200）

肾小球系膜病变中的系膜结节状硬化可见于结节性糖尿病肾小球硬化、淀粉样变肾小球病等。（见图6）

图6系膜结节状硬化（Massonx400）

肾小球硬化是各种肾小球损伤的终末阶段。有增生性硬化、缺血性硬化和退化性硬化等几种。（见图7、图8、图9）

图7 肾小球缺血性硬化，基底膜皱缩，血浆蛋白凝聚于肾小囊（PASMx400）

图8 肾小球球性硬化，系膜基质明显增生（PASM×400）

图9 肾小球退化（PASM×400）

然后来看一下肾小管萎缩，表现为肾小管上皮细胞体积缩小、基底膜增厚、管腔狭窄。肾小管萎缩一般都伴有周围的淋巴和单核细胞浸润和纤维化。（见图10）

图10 肾小管萎缩（↑）伴代偿肥大 （PAS×200）

最后看看肾间质纤维化，也叫肾间质胶原纤维增生，常见于硬化性肾小球肾炎和肾小球病、慢性肾小管间质肾病、慢性马兜铃酸肾病等。（见图11）

非创伤性检查

采用肾活检病理检查的方法来做出肾纤维化的诊断，是目前最靠谱的检查手段。但这毕竟是有创伤的，有一定的风险，如果条件不具备或者患者不愿意接受这种检查方式，还有没有其他的方法呢。

当然也是有的，我们分为生化、肾功能评价和影像学三个方面来介绍，这些方法统称为非创伤检查。当然，这些检查手段的准确性要差很多，但是作为筛查也是可以参考的。

生化检查

生化检查主要通过抽血化验进行。可以有参考价值的指标有下面几个。

1.β-连环素（β-catenin）免疫组化检测。这个指标很可能和糖尿病肾病的纤维化有密切关系。当然，很多其他組织的纤维化也可能使得这个指标升高，比如某些纤维瘤病和皮肤瘢痕。

2.肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。这是一个炎性因子，在人体感染或有肿瘤等疾病时会升高。现在观察到慢性肾脏病患者这个指标也会升高，高到一定程度就会促进肾脏纤维化的进展。所以，可以当作一个观察指标，而且这个指标现在检测开展比较广泛。

3.透明质酸（HA）。以前作为慢性肝病肝纤维化的一个重要指标，近来发现它和肾纤维化也有密切联系。这个指标最好血和尿一起查，血里面HA高，尿里面HA低，更能说明问题。另外有一个相关指标叫作基底膜胶原（Ⅳ-C），效果类似，可以一起查。

肾功能评价

肾功能评价也有3种方法：用血肌酐检测值来估算（eGFR），用尿肌酐和24小时尿量与同步血肌酐测算，以及用同位素标记即肾动态显影。这3种方法精确度逐渐增加。但是肾功能的下降只能说明肾脏受到损伤，无法说明是哪种损伤，所以对于肾纤维化的诊断只起到辅助作用，无法用来确诊。

影像学检查

影像学检查包括彩色超声多普勒和功能性核磁成像。

一般的超声只能通过影像中的弥漫性改变来模糊地描述可能与纤维化有关的病理变化。近年来发展起来的一种可以定量评价组织弹性的超声新技术，叫作声触诊组织定量（VTQ）技术，目前主要用于慢性肝炎及脂肪肝所导致的肝纤维化评估。由于肾内组织比较复杂，分布也不太均匀，所以敏感度要差一些，但是操作简便，无创快速，可以作为一个参考。

近年来，功能性核磁成像（fMRI）技术在肾纤维化诊断方面进步较大。目前可以采用的技术有核磁弹性成像（MRE）、扩散加权成像（DWI）、扩散张量成像（DTI）、血氧水平依赖核磁（BOLDMRI）和动脉自选标记技术（ASL）等。这些不同的成像技术除了可以获得肾脏精细结构外，还可以获得很多额外信息。比如，MRE可以显示肾组织弹性变化，DWI可以测量肾内水分子扩散，DTI可以评估肾组织纤维走行，BOLD可以检测肾内氧气结合率，ASL可以显示肾脏血流的灌注情况。综合多种技术合理运用，功能性核磁成像技术对评估肾脏纤维化程度可以起到很好的辅助作用。

[本文中的配图选自邹万忠主编《肾活检病理学（第2版）》]