哪些因素会导致肾纤维化

吕杰

慢性肾小球肾炎是由多种原因引起的原发于肾小球的一组免疫性疾病，临床肾脏病理类型多样，以系膜增生性肾小球肾炎、膜性肾病、微小病变、系膜毛细血管性肾小球肾炎和局灶节段性肾小球硬化等为主。所有病理类型进展至晚期都可出现不同程度的肾小球硬化、相应肾单位的肾小管萎缩、肾小管间质纤维化。

肾小球内免疫复合物形成或沉积可激活补体系统;肾小管上皮细胞表面的补体活化形成的C5b-9可直接损伤肾小管细胞，刺激炎症细胞，释放IL-6、TNF-α等炎症介质，引起炎症反应，诱导肌成纤维细胞和巨噬细胞向肾间质募集和浸润，促进肾间质纤维化的进展。

继发凝血与纤溶失衡，血中组织纤溶酶原激活剂水平降低，纤溶酶原激活抑制物-1水平升高，纤溶酶活性下降，促纤维化效应增强，继发高血压、高血脂、蛋白尿，可引起肾小动脉硬化性损伤、肾间质损伤进行性加重，最终导致肾功能丧失。

高血压是以体循环动脉血压升高为主要表现的心血管综合征，其肾损害以肾脏小动脉硬化性病变为特点。高血压可通过多途径导致或促进肾脏纤维化的发生和发展，比如，肾小球内高压产生的高切力损伤血管内皮细胞，释放转化生长因子β1（TGF-β1）、血管紧张素Ⅱ（Ang-Ⅱ）、内皮素-1（ET-1）、血栓素A2 （TXA2）、血管内皮生长因子（VEGF）等细胞因子和血管活性因子，血管收缩，系膜区张力增加，系膜细胞增殖、胶原沉积，细胞外基质积聚;血管内高压力导致肌型小动脉内膜胶原纤维及弹力纤维增生，内弹力膜破裂，中膜平滑肌细胞增生、肥大并伴纤维增生，血管壁增厚管腔变窄，血管阻力增加，肾缺血加重，肾小管血液供应减少，逐渐萎缩，发生肾间质纤维化。

此外，肾脏作为血压调节的重要器官，肾脏纤维化引起肾单位进行性破坏又可进一步加重高血压。如此恶性循环，加速纤维化进程。

自身免疫病、结缔组织疾病是一类全身多系统疾病，是机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损伤，可累及肾脏。

系统性红斑狼疮是一种自身抗体介导的弥漫性结缔组织病，可累及几乎所有器官。狼疮肾炎肾脏病理表现多样，肾小球、小管间质、肾血管均可受累。循环或原位免疫复合物沉积于系膜细胞、内皮下和血管壁，可激活补体介导的炎症反应，促凝血因子活化、炎症细胞浸润，促进细胞增殖和基质形成，出现肾小球硬化、肾间质纤维化等。

原发性干燥综合征是以侵犯唾液腺、泪腺等外分泌腺为主的慢性系统性自身免疫疾病，但也累及多个内脏器官。其肾损害病理表现可见肾小管间质病变、肾小球肾炎，其中以肾间质淋巴细胞浸润伴小管萎缩和纤维化为特征表现。免疫复合物沉积于肾小球，肾小管基膜介导细胞免疫和体液免疫，可加速肾损伤及肾脏纤维化。

系统性硬化症以皮肤增厚和内脏纤维化为典型特征，病理表现为广泛的血管功能障碍、免疫功能失调及多器官纤维化。慢性系统性硬化症肾损害可见肾内血管壁异常增厚，血小板聚集和黏附，释放大量血小板因子，血管通透性升高，胶原和纤维蛋白的产生和堆积增多，血管腔狭窄甚至闭塞，肾皮质血流减少。肾脏组织缺血缺氧可诱发高血压，造成肾皮质缺血持续存在不可逆转，出现肾脏纤维化改变。

代谢性相关疾病主要包括糖尿病、高脂血症和高尿酸血症等，随着病程进展可导致代谢相关的肾脏损害。

糖尿病是一组以慢性血葡萄糖水平升高为特征的代谢性疾病，糖尿病肾病（DN）是糖尿病最常见的微血管并发症之一，其基本病理改变以肾小球硬化和肾小管间质纤维化为特征。DN肾脏纤维化发病机制复杂，炎症、氧化应激、自噬、RAAS激活等多种途径参与其发生和发展的病理过程，如高血糖刺激导致DN组织中各种炎症因子、黏附分子及趋化因子的表达增加，可导致血管内皮损伤，诱导成纤维细胞及系膜细胞增殖，肾小球肥大及肾间质纤维化;晚期糖基化产物可刺激肾小球系膜细胞产生和释放细胞外基质成分，促进肾小管上皮细胞一肌成纤维细胞转分化，诱导肾脏纤维化。

高脂血症伴随的脂质代谢紊乱可导致肾组织内脂质堆积，促进肾脏损伤和肾纤维化的进展。脂质可通过肾毒性作用直接影响肾功能，也可通过全身炎症反应、氧化应激、血管损伤、激素改变和其他信号分子间接损伤肾脏功能。如细胞内脂质堆积诱导炎症反应，炎性细胞浸润，刺激肾小球系膜细胞增殖和系膜基质增多，Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型胶原和纤维连结蛋白的生成增多，脂质在肾小管细胞周围堆积可引起肾小管间质病变。此外，CKD也常继发脂质代谢异常，加速肾脏纤维化的进展。

高尿酸血症以嘌呤代谢紊乱、血尿酸水平升高为特征。尿酸主要沉积于肾脏的髓質间质，通过炎症、氧化应激、RAAS激活、促纤维化等途径损伤肾脏。高尿酸刺激血管平滑肌细胞增殖，入球小动脉增厚，导致肾小球及球后循环缺血，加之血管壁巨噬细胞浸润增加，肾脏内皮细胞损伤，可诱发或加重高血压，推动纤维化进展。

高钙血症引起的肾脏损害以肾小管间质病变为主，钙盐在肾脏沉积，可持续造成肾小管一间质损伤。钙结石和尿酸结石阻塞尿道，尿液排出受阻，肾盂内压力升高，肾血流动力学改变，出现梗阻性肾损害，也可导致肾间质纤维化。

慢性肾盂肾炎是由各种病原微生物感染所致，病变组织主要涉及肾盂、肾盏及肾间质。感染持续可出现肾组织损伤、肾间质纤维化、肾小管萎缩等病变。此外，尿路感染时含有尿素分解酶的细菌分解尿素产生氨，尿液碱化，导致不溶性磷酸盐结石析出，反复刺激上皮细胞，亦可促进肾间质纤维化。

肾毒性物质引起的肾损害主要病变位置在肾小管及肾间质，临床可见急性、慢性间质性肾炎。肾毒性物质可以引起肾间质纤维化，常见可引起肾脏损伤的药物有非甾体消炎药（对乙酰氨基酚、水杨酸类、塞来昔布等）、抗菌药（氨基糖苷类、β-内酰胺类、青霉素类等）、免疫抑制剂（环孢素、他克莫司等）、抗溃疡病药物（奥美拉唑等）、抗肿瘤药物（阿霉素、顺铂、卡铂、干扰素等）、精神病药物（锂制剂等）、利尿剂（呋塞米等）。

肾毒性中草药有含马兜铃酸草药（马兜铃、天仙藤、关木通、青木香、广防己等）。肾毒性金属有汞、铅、铜、镉等。生物毒素有毒蕈、赭曲霉毒素等。肾毒性物质损伤肾小管上皮细胞，通过多种促纤维化因子、血管活性物质等共同作用，调节成纤维细胞增生活化、细胞外基质的合成及肌成纤维细胞转分化等机制，最终导致肾间质纤维化。

慢性移植肾肾病以移植肾纤维化，同时伴有肾小球硬化和肾小管萎缩为主要病理特征。供体年龄、肾脏冷/热缺血时间、HLA匹配程度及受体二次移植、术前预存抗体、年龄等因素引发的免疫排斥反应，是导致移植肾纤维化的重要原因。移植肾恢复血供后，缺血再灌注损伤致细胞完整性遭到破坏，细胞因子、黏附分子等大量释放，宿主免疫反应激活，引起一系列免疫排斥反应。急性免疫排斥反应可致血管内皮细胞变性坏死，肾小球基底膜破裂，多种免疫球蛋白、补体、纤维蛋白沉积于血管壁。供体、受体之间的HLA匹配程度低，可导致受体体内产生特异性抗体，引起慢性抗体介导的排斥反应，C4d在管周毛细血管沉积，动脉内膜纤维性增厚、基底膜变厚、肾小管萎缩，间质纤维化。