中医药治疗围绝经期骨质疏松症用药规律的数据挖掘

连李荣， 梁家畅， 赵恒侠， 董彦敏， 李惠林， 楚淑芳， 刘媛， 张清悦， 张清悦

（1.广州中医药大学第四临床医学院，广东广州 510006；2.广州中医药大学第三临床医学院，广东广州 510006；3.深圳市中医院，广东深圳 518000）

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是由于多种原因导致的骨密度和骨质量下降，骨微结构破坏，骨脆性增加，为一种常见的退行性疾病[1]。围绝经期妇女常因雌激素急速下降而引起骨代谢异常[2-3]，导致围绝经期OP。前期研究发现围绝经期OP 发病率约为23.64%[4]，常以关节疼痛、活动受限、骨骼变形为主要临床表现，严重者可发生骨质疏松性骨折。积极的临床干预可明显减轻围绝经期OP 导致的关节疼痛，降低骨折的发生风险。目前西医治疗围绝经期OP主要采用激素、钙剂与维生素D、双磷酸盐、特立帕肽、地舒单抗等药物治疗[5]，但药物治疗可产生肝肾功能损害、结石等副作用。近年来的临床研究结果表明，中医药治疗围绝经期OP效果较显著。但由于临床医生治疗围绝经期OP的辨证方法不同、用药经验各异，其用药规律较难把握。本研究通过收集国内主要数据库中中医药治疗围绝经期OP的文献并建立相关数据库，基于中医传承辅助系统（V2.5）进行数据挖掘，分析中医药治疗围绝经期OP 的用药规律，以期为其临床治疗及新药开发提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源与检索分别以“围绝经期”“更年期”“围绝经期综合征”“更年期综合征”“绝经前后诸病”“骨质疏松”“骨痹”“骨痿”“中医”“中医药”“中药”为检索词，在中国知网、维普、万方数据库中检索中医药治疗围绝经期OP的文献。检索时间设定为2001年4月至2021月4月。

1.2 文献筛选入选文献标准：（1）文献为中医或中西医结合辨证治疗围绝经期OP 的临床研究、名医经验等；（2）处方用药完整、剂量准确；（3）辨证资料完整。排除以下文献：（1）采用中医外治法治疗围绝经期OP 的文献；（2）无具体药物及剂量的文献；（3）有关动物或细胞的实验研究、综述等文献；（4）重复发表的文献。

1.3 数据的录入与规范将筛选得到的文献中的中药方剂录入中医传承辅助系统（V2.5）构建数据库，录入后由两位研究者审核以确保数据的准确性和真实性。参照2020年版《中华人民共和国药典》[6]及中医药高等教育十三五规划教材《中药学》[7]对异名同药的中药名称进行规范统一，如将龟板、仙灵脾、山萸肉分别录入为龟甲、淫羊藿、山茱萸；对采用不同炮制方法的药物分别录入，如生地黄、熟地黄，生甘草、炙甘草等。

1.4 数据分析采用中医传承辅助平台（V2.5）数据分析功能中的“组方规律”与“新方分析”功能模块，对中医药治疗围绝经期OP处方药物的用药频次、四气五味及归经进行统计，分析其组方规律，挖掘核心组合及潜在新处方。

2 结果

2.1 文献检索与筛选结果检索得到中医药治疗围绝经期OP 的文献962 篇，依据文献纳入与排除标准，最后筛选出合格的文献133篇，含有可录入系统的方剂126首。

2.2 药物频次纳入的126 首方剂共包含中药161 味。其中频次≥35 次的中药共10 味，分别为熟地黄、淫羊藿、当归、山药、山茱萸、枸杞子、黄芪、茯苓、补骨脂、杜仲，其频次分布及功效分类情况见表1。

表1 治疗围绝经期骨质疏松症（OP）方剂中频次≥35次的药物及其功效分类Table 1 The distribution of the herbs with the medication frequency ≥35 and their action classification in the prescriptions for the treatment of perimenopausal osteoporosis

2.3 药物归经对涉及的161 味中药进行归经统计，结果显示，治疗围绝经期OP的中药主要归肝经（843/3159，26.69%）、肾经（861/3159，27.26%），其次是归脾经（474/3159，15.00%）与心经（357/3159，11.30%），具体分布见图1。

2.4 药物性味对涉及的161味中药进行性味统计，结果显示，治疗围绝经期OP的中药药性主要为温性药（665/1285，51.75%），其次为平性药（318/1285，24.74%），具体分布见图2；治疗围绝经期OP的中药五味主要为甘味（901/1991，45.25%），其次为苦味（419/1991，21.04%）、辛味（378/1991，18.96%），具体分布见图3。

图2 治疗围绝经期骨质疏松症（OP）文献方剂中的中药四气分布Figure 2 The distribution of the properties of the herbs in the prescriptions for the treatment of perimenopausal osteoporosis

图3 治疗围绝经期骨质疏松症（OP）文献方剂中的中药五味分布Figure 3 The distribution of the flavors of the herbs in the prescriptions for the treatment of perimenopausal osteoporosis

2.5 组方规律在“组方规律”模块中，设置支持度个数为25，置信度为0.8，得到13个药物组合，包含以下11 味中药：熟地黄、山茱萸、黄芪、山药、淫羊藿、补骨脂、枸杞子、川牛膝、当归、杜仲、茯苓。治疗围绝经期OP方剂中的常用药物模式及频次见表2，网络化展示见图4。进一步对药物进行关联规则分析（置信度＞0.8），得到13个关联规则，见表3。

表3 治疗围绝经期骨质疏松症（OP）文献方剂中的药物关联规则分析Table 3 Analysis of association rules for the herbs in the prescriptions for the treatment of perimenopausal osteoporosis

图4 治疗围绝经期骨质疏松症（OP）文献方剂中的常用药物模式的网络展示图Figure 4 The network diagram of the herbal patterns in the prescriptions for the treatment of perimenopausal osteoporosis

表2 治疗围绝经期骨质疏松症（OP）文献方剂中的常用药物模式及频次Table 2 Herbal patterns and their frequency in the prescriptions for the treatment of perimenopausal osteoporosis

2.6 新方探索设置相关度为8，惩罚度为2，运用复杂系统熵聚类进行新方分析，得到14 个核心组合及7首新方，结果见表4、表5。

表4 治疗围绝经期骨质疏松症（OP）文献方剂中的中药核心组合Table 4 The herbal core combinationss in the prescriptions for the treatment of perimenopausal osteoporosis

表5 治疗围绝经期骨质疏松症（OP）文献的新方组合Table 5 New candidate prescriptions for the treatment of perimenopausal osteoporosis

3 讨论

围绝经期骨质疏松症（OP）在中医学中并无与之相对应的病名。根据围绝经期OP 的腰背疼痛、关节酸痛、身高降低、驼背、骨折、潮热汗出、月经紊乱、烦躁易怒等临床表现，可将其归属“骨痿”“骨枯”“腰痛”“痹证”“绝经前后诸病”等范畴。古代中医学家认为，骨痿及绝经前后诸病均以肾虚为本，治疗可从肝、从脾胃进行论治。现代中医认为，围绝经期OP亦与气滞血瘀有关，治疗以补益肝肾、顾护脾胃、益精养血、行气活血为主[8]。

3.1 药物频次分析所纳入的126首方剂中共包含中药161 味，频次＞35 次的中药共有10 味，其中熟地黄为滋阴养血药，当归为补血活血药；淫羊藿、补骨脂、杜仲为强筋壮骨的补肾壮阳药；山药、黄芪为健脾补气药；枸杞子为补阴药；山茱萸为补肾固精缩尿止带药；茯苓为健脾利水渗湿药。由此可以看出，中药治疗围绝经期OP以健脾益气活血、补肾强筋壮骨为主。

熟地黄为最常用的药物，其味甘，微温，归肝肾经，具有滋阴养血、补精益髓的功效。《雷公炮制药性解》[9]记载熟地黄可“活血气，封填骨髓，滋肾水，补益真阴”；现代药理学研究认为熟地黄可有效抑制骨破坏，对于围绝经期OP具有良好的治疗作用[10]，同时熟地黄具有雌激素样作用[11]，对OP 具有一级预防作用，可缓解围绝经期因雌激素波动带来的诸多不适。当归具有补血、活血、止痛之功。在对中医药治疗围绝经期的数据挖掘中发现，当归是其主要组成之一[12]。《长沙药解》[13]中记载，当归可“养血滋肝，清风润木”。当归与熟地黄相须为用，精血相互资生，可达骨充血荣之效。

淫羊藿、补骨脂、杜仲均为补肾壮骨之药，其中淫羊藿辛、甘，温，归肝、肾经，具有补肾壮阳、祛风除湿的作用，淫羊藿中的淫羊藿苷、总黄酮与薯蓣皂苷元可提高自然围绝经期大鼠血清雌激素水平，总黄酮与薯蓣皂苷元还可升高卵巢的血管内皮生长因子（VEGF）水平，降低卵巢Caspase-3 的表达，延缓围绝经期的进程[14]；淫羊藿还可减少骨吸收[15]，预防骨细胞凋亡，促进成骨细胞与骨髓基质细胞增殖[16]以增加骨形成，从而改善OP。补骨脂与杜仲在治疗骨质疏松方面各具特色。补骨脂可补骨益肾润髓，其活性成分异补骨脂素[17]可通过改善骨代谢从而提高骨密度，补骨脂异黄酮[18]通过抑制RANKL介导的核因子κB（NF-κB）通路激活，调控破骨细胞分化并缓解OP。杜仲可强志，坚筋骨，可通过促进骨生长因子生成、调控氨基酸代谢及氧化应激改善OP[19-20]。除此之外，已有研究发现杜仲叶总黄酮[21]可对抗围绝经期综合征引起的性激素水平紊乱，调整失调的雌雄激素受体水平，缓解围绝经期症状。

山茱萸与枸杞子均可补肝肾之阴。研究发现山茱萸新苷Ⅰ[22]可通过Wnt信号通路及内质网应激途径促进成骨细胞的增殖分化，山茱萸总甙[23]可调节骨代谢，促进骨生成，从而提高骨密度。枸杞子乙酸乙酯[24]可改善骨小梁厚度与数目，提高骨密度与骨体积分数。可见，山茱萸与枸杞子均具有抗骨质疏松功效。

由上可知，挖掘得到的主要核心药物相互配伍可改善OP相关症状，且可缓解围绝经期因激素水平紊乱所带来的诸多不适，从而取得治疗围绝经期OP的功效。

3.2 药物性味及归经分析女子壮年之时所经历的经、带、胎、产可耗伤阴血。步入中年后，女子的天癸将竭，冲任二脉虚损，肾虚化生不足，加之脾胃虚弱，气血生化无源，则致骨枯髓减，筋脉失养，出现腰背疼痛、关节不适、身高降低、驼背甚至骨折等诸多围绝经期OP 的临床表现。治疗时需选用温药以补之，如黄芪、当归、淫羊藿、杜仲之品，既可补肾以固先天之本，又可健脾以助后天生化之源，通过调和阴阳，缓解绝经前后诸症，助骨生髓治疗OP。本数据挖掘的结果显示，治疗围绝经期OP方剂药物的五味则以甘、苦、辛使用频次最高，甘能补能和能缓，可调和阴阳，补虚止痛；苦能泄能坚，既防温药过于燥热伤阴，又可泻火存阴；辛能行，气行则肝舒情畅，血行则瘀去痛止。治疗围绝经期OP的中药主要入肝、肾、脾经，盖因围绝经期OP之病位在肝、肾、脾。肝失疏泄，则情志不畅，烦躁易怒；肝肾失养，脾肾亏虚则筋骨不荣，阴阳失调，出现骨痛、潮热盗汗、月经紊乱等临床表现。数据挖掘得到的药物性味与归经契合围绝经期OP的中医病机与病证。

3.3 组方规律分析关联规则分析所得的用药模式中，使用频次最高的为熟地黄-山药（48次），其次为熟地黄-淫羊藿（47 次），熟地黄-山茱萸（45 次）。其中涉及到的药物如熟地黄、山药、山茱萸为六味地黄丸的重要组成药物。熟地黄滋阴补肾，填精益髓，可壮水之主；山茱萸之色赤可入心，味酸入肝，归肝肾经可补养肝肾；山药之色白可入肺，味甘入脾者，亦能固肾。三药配合，滋补肝肾。淫羊藿补肾壮阳，与熟地黄、山药、山茱萸合用可阴阳并补。常用药物模式的网络展示图显示，其核心用药包括熟地黄、山茱萸、黄芪、山药、淫羊藿、补骨脂、枸杞子、川牛膝、当归、杜仲、茯苓，主要为左归丸与右归丸加减而成的药物，可阴阳双补。围绝经期OP初期多以肾阴虚为主，中后期以肾阳虚或阴阳两虚为主要证型，此核心药物既可补阴而不至于滋腻碍阳，又可补阳而不至于燥热伤阴，对围绝经期OP的全程治疗体现出独特的优势。

关联规则分析结果显示，主要的关联规则有山药-枸杞子→熟地黄（置信度为1），山茱萸-山药→熟地黄（置信度为0.972973），其中的山药、枸杞子、熟地黄、山茱萸为六味地黄丸的药物组成，具有补益肝肾的作用，体现了围绝经期OP的主要治则；川牛膝→熟地黄、山药→熟地黄、山茱萸→熟地黄、杜仲→熟地黄、淫羊藿-补骨脂→熟地黄、黄芪-淫羊藿→熟地黄等关联规则的置信度均大于0.9，提示辅助用药为川牛膝、淫羊藿、补骨脂、黄芪。关联规则分析结果提示，围绝经期OP的主要病机为肝肾亏虚、脾虚血瘀，以健脾益气活血、补肾强筋壮骨为主要治法。

3.4 新方探讨通过无监督的熵层次聚类算法共得到7首新方。新方1中的煅龙骨可镇静安神，鹿角胶益精养血，茯苓、山药补肾健脾，牡丹皮清热凉血，五药合用既可补肾健脾，又可补血安神，适用于脾肾亏虚、虚热扰神之证。新方2中的龟甲可益肾健骨，五味子补肾宁心，鸡子黄养肾益阴，菟丝子补益肝肾，地骨皮凉血除蒸。此方重用滋补肾阴之药，又选用菟丝子以阳中求阴，适用于肝肾阴虚之证。新方3中的党参、甘草、茯苓、泽泻、牡丹皮为四君子汤去白术合六味地黄丸中“三泻”化裁而成，党参、甘草、茯苓合用以补气健脾，茯苓、泽泻、牡丹皮合用以泻浊，适用于脾虚湿盛之证。新方4中的熟地黄可滋阴补血，生地黄滋阴清热，麦冬养阴生津，骨碎补补肾强骨、续伤止痛，适用于肾阴亏虚或伴骨折病史之证。新方5（大枣、柴胡、生姜、小麦）由甘麦大枣汤化裁而成，可用于围绝经期易疲倦、烦躁、睡眠欠安者。新方6由二仙汤去黄柏加独活而成，二仙汤可温肾阳，补肾精，独活可祛风湿，止痹痛，六药合用适用于肾阳亏虚之证。新方7中的黄芪可补气健脾，补骨脂补肾温脾，淫羊藿、骨碎补二药合用补肾壮阳、续筋止痛，人参健脾补气，以温补脾肾为主，适用于脾肾阳虚之证。

有关OP 的防治指南[5]提出，围绝经期OP 的中医治法为“补肝益肾，活血化瘀，益气健脾，强筋壮骨”，但未标明具体用药。本研究运用中医传承辅助系统对中医药治疗围绝经期OP文献的处方进行数据挖掘，初步总结出围绝经期OP的组方用药是以健脾益气活血、补肾强筋壮骨为主要治法，与指南的治法基本吻合，并提供了更为详细的中药用药，为疾病的辨证及随症加减提供用药选择。本研究结果可为OP 的临床治疗提供思路，为基础研究提供理论依据。本数据挖掘得到的新方对于临床治疗围绝经期OP 具有一定的参考价值，但其确切疗效仍需进一步的临床研究及实验研究进行验证。