大柴胡汤加减治疗中风后不寐少阳阳明热证的临床疗效观察

梁露， 肖纯，2

[1.广州中医药大学研究生院，广东广州 510405；2.广州中医药大学附属宝安中医院，深圳市宝安中医院（集团），广东深圳 518100]

脑卒中（中医称之为中风）包括缺血性卒中和出血性卒中，是造成死亡和残疾的全球第二大原因。据统计，全球每年新增1300万脑卒中患者[1]；在国内，脑卒中的发病率大约为120/10万～180/10万人，在我国人口日益老龄化的背景下，脑卒中的发病率预计会继续增加，这将进一步加剧国家和社会的卫生经济负担[2]。脑卒中患者急性期后多遗留后遗症，故近年来关于脑卒中后患者的神经康复备受关注。而失眠（中医称之为不寐）在脑卒中后患者中的发生率较高，且脑卒中后失眠会影响患者的神经功能修复，增加再发卒中的风险，但在康复过程中却很少得到广泛的关注和研究。基于此，本研究观察了大柴胡汤加减治疗中风后不寐少阳阳明热证患者的临床疗效，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2020年1月至2021年6月在深圳市宝安中医院脑病科就诊且明确诊断为中风后不寐少阳阳明热证的患者，共78例。采用随机数字表将患者随机分为治疗组和对照组，每组各39例。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 （1）脑卒中的诊断标准：出血性卒中参照中华医学会神经病学分会提出的《中国脑出血诊治指南（2019）》[3]中有关脑出血的诊断标准。缺血性卒中参照中华医学会神经病学分会提出的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[4]中有关缺血性脑卒中的诊断标准。（2）失眠的诊断标准：参照《中国成人失眠诊断与治疗指南（2017版）》[5]中有关失眠的诊断标准。

1.2.2 中医诊断标准 （1）中风中医诊断标准：参照2008年中华中医药学会发布的《中医内科常见病诊疗指南·中医病症部分》[6]中有关中风的中医诊断标准。（2）不寐中医诊断标准：参照《中医病证诊断疗效标准》[7]中有关内容制定不寐少阳阳明热证的诊断标准。主症：入睡困难、醒后不能入睡，重者彻夜不寐，口苦咽干、大便干结难解。次症：头晕目眩、心烦易怒、恶心欲呕、往来寒热、腹部胀满、尿黄赤。舌脉：舌红，苔薄黄，或舌红绛，苔黄厚腻，脉弦滑。

1.3 纳入标准①年龄在20～70岁之间；②符合上述脑卒中和失眠的西医诊断标准，同时符合中风后不寐少阳阳明热证的中医诊断标准；③均为首次发病；④生命体征平稳；⑤中风前不存在睡眠障碍，中风后不伴有意识及认知功能障碍，能独立或在他人的协助下完成各种量表的测评；⑥2 周内未服用过对睡眠有任何影响的药物；⑦匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分＞7分；⑧本人及其监护人同意参加本研究并签署了知情同意书的患者。

1.4 排除标准①合并有严重心脏疾病、肺功能受损、高血压及肝肾功能受损的患者；②对本次临床试验过程中所使用的药品过敏的患者；③病情不稳定或加重的患者；④目前正在参加其他临床试验的患者；⑤合并精神疾病或恶性肿瘤的患者；⑥拒绝签署知情同意书的患者。

1.5 剔除与脱落标准①中途自行退出的患者；②治疗过程中出现了严重不良反应的患者；③未按规定进行治疗，或自行加用其他治疗措施，从而影响疗效评估的患者。

1.6 治疗方法

1.6.1 基础治疗 入组患者均需依据病情进行脑卒中后基础治疗，如缺血性卒中患者可予抗血小板聚集、营养神经、改善循环、抑酸护胃、降压等治疗，脑出血患者可予降压、止血等治疗。同时做好健康宣教，睡前勿暴饮暴食，以及治疗期间避免饮用咖啡、浓茶等含有兴奋性物质的饮料。

1.6.2 对照组 在基础治疗的同时给予阿普唑仑片口服治疗。用法：阿普唑仑片（山东信谊制药股份有限公司生产， 批准文号： 国药准字H37021444），口服，每次0.4 mg，每日1次，睡前半小时服用。连续治疗2周后评价疗效。

1.6.3 治疗组 给予大柴胡汤加减治疗。方药组成：柴胡15 g，黄芩15 g，白芍15 g，姜半夏10 g，生姜15 g，枳实10 g，大枣10 g，大黄5 g（后下），酸枣仁20 g，磁石20 g（先煎），珍珠母20 g（先煎），旋覆花10 g（包煎）。以上中药饮片均由广东康美药业有限公司提供，并由深圳市宝安中医院中药房统一煎煮。每天1剂，煎取300 mL，分2次于中餐及晚餐后半小时服用，每次150 mL。连续治疗2周后评价疗效。

1.7 观察指标及疗效判定标准

1.7.1 睡眠质量评估 采用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分评估患者的睡眠改善情况，分值越低，表示睡眠质量越好。观察2组患者治疗前后PSQI评分的变化情况。

1.7.2 生活质量评估 采用脑卒中专用生活质量量表（SS-QOL）评分评估脑卒中患者的生活质量，分值越低，提示生活质量越差。观察2组患者治疗前后SS-QOL评分的变化情况。

1.7.3 疗效评价标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]制定。痊愈：睡眠6 h以上或时间正常，睡眠深沉且醒后不感疲倦；显效：睡眠时间增加3 h以上，睡眠深度明显增加且症状改善明显；有效：睡眠时间虽增加未达到3 h，但患者的症状有所减轻；无效：睡眠无任何改善或失眠较治疗前加重。总有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.8 统计方法应用SPSS 23.0 统计软件进行数据的统计分析。计量资料（均符合正态分布和方差齐性要求）用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验；等级资料组间比较采用秩和检验。均采用双侧检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较治疗组39例患者中，男21例，女18例；年龄48 ～70岁，平均（60.12 ± 6.26）岁；病程2 ～10 个月，平均（4.97 ±1.05）个月。对照组39例患者中，男23例，女16例；年龄51 ～70岁，平均（60.61±5.24）岁；病程2 ～9个月，平均（5.05±1.40）个月。2组患者的性别、年龄、病程等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者临床疗效比较表1结果显示：连续治疗2 周后，治疗组的总有效率为87.2%（34/39），对照组为69.2%（27/39），组间比较，治疗组的临床疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组脑卒中后失眠患者的临床疗效比较Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups of post-stroke insomnia patients [例（%）]

2.3 2组患者治疗前后PSQI评分比较表2结果显示：治疗前，2组患者的PSQI 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患者的PSQI 评分均较治疗前明显降低（P＜0.05），且治疗组对PSQI评分的降低作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组脑卒中后失眠患者治疗前后PSQI评分比较Table 2 Comparison of PSQI scores in the two groups of post-stroke insomnia patients before and after treatment （±s，分）

表2 2组脑卒中后失眠患者治疗前后PSQI评分比较Table 2 Comparison of PSQI scores in the two groups of post-stroke insomnia patients before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别治疗组对照组例数/例3939治疗前15.92±0.3415.23±0.41治疗后8.82±3.89①②11.10±4.69①

2.4 2组患者治疗前后SS-QOL评分比较表3结果显示：治疗前，2组患者的SS-QOL 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患者的SS-QOL 评分均较治疗前明显提高（P＜0.05），且治疗组对SS-QOL 评分的提高作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组脑卒中后失眠患者治疗前后SS-QOL评分比较Table 3 Comparison of SS-QOL scores in the two groups of post-stroke insomnia patients before and after treatment （±s，分）

表3 2组脑卒中后失眠患者治疗前后SS-QOL评分比较Table 3 Comparison of SS-QOL scores in the two groups of post-stroke insomnia patients before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别治疗组对照组例数/例3939治疗前112.94±0.82113.89±0.76治疗后140.23±5.36①②125.28±6.28①

3 讨论

失眠既是脑卒中的独立危险因素，也是脑卒中后最常见的并发症，在脑卒中后患者中的发病率为38.2%，在急性期，其发病率则高达68.0%[9]。近年来，随着对脑卒中后失眠研究的深入，研究[10-11]发现，脑卒中后失眠不仅会影响患者神经功能的康复，明显增加认知功能障碍，而且与脑卒中后无失眠患者相比，脑卒中后失眠患者有着更高的再发卒中的风险。目前，现代医学对于脑卒中治疗的研究大多致力于提高患者的生存率以及肢体、语言功能的康复，往往忽视对脑卒中后失眠的管理，从而影响了患者长期生活质量的改善。因此，及早地对脑卒中后失眠进行干预，对提高患者的生活质量，加快神经功能的恢复，减少再发卒中的风险，以及改善患者的预后有着重要的意义。

脑卒中后失眠的确切机制尚未清楚，主要认为与以下几方面有关：①与卒中后引起的大脑器质性改变关系密切，主要为与睡眠中枢相关的部位，比如基底节、脑干上行网状激活系统、额叶底部、皮质下丘脑的病变[12]。②卒中后引起的大脑结构的改变可能导致神经内分泌系统失调，从而导致神经递质、神经激素调控失衡，这也可能是导致卒中后失眠发生的重要原因[13]。③受患者脑卒中后出现焦虑抑郁情绪以及卒中后镇静药物的不规范使用的影响[13-14]。

目前，国内外尚未形成脑卒中后失眠的防治指南，临床在基于循证医学的基础上主要使用苯二氮卓类受体激动剂（BDZ）治疗脑卒中后失眠。但也有证据表明，BDZ 的使用会增加脑卒中患者的病死率，而且其长期使用将会产生耐药性等各种不良反应[15]。而新上市的褪黑素受体激动剂、食欲素受体拮抗剂等，因其疗效尚缺乏强有力的临床证据支撑，目前并不作为一线药物推荐使用。

在中医学中，对中风和不寐都有相当多的论述，但对于二者的关系，则鲜有文献提及。有关不寐的病因病机，早在《黄帝内经》中就有了详细的论述，并最早提出了脾胃病与失眠的密切关系，如《素问·逆调论》曰：“胃不和则卧不安”，说明脾胃功能失衡，宿食、顽痰停聚，上扰神窍，可致不寐。由此可见，早在《黄帝内经》时代就已经对中枢神经（CNS）与消化系统之间的联系有了初步的认识。东汉时期的张仲景对失眠亦有着十分深刻的认识，失眠在《伤寒论》中被描述为“不得眠”“不得卧”“不能卧”。除临床被历代医家广泛认可的虚劳虚烦不得眠之酸枣仁汤证外，张氏提出阳明经有热结亦可导致不寐，如《伤寒论》第242条：“病人小便不利，大便乍难乍易……，喘冒不能卧者，有燥屎也，宜大承气汤”。

现代研究表明，少阳阳明热证是脑卒中后常见的证候，其中又以急性期最为常见，脑卒中急性期常见的症状如失眠、咽干、口苦、大便干结、脉弦滑数等，均为肝胃实热之象，其证候与伤寒少阳阳明合病相符合[16]。伤寒六经辨证能够高度概括机体受病邪侵袭后所处的病理状态。卒中后机体阴阳失调，气血逆乱，病情复杂，用六经辨证论治中风后失眠可最大程度地把握疾病的主要矛盾，方证对应，可产生桴鼓效应。因此，本研究采用大柴胡汤为基本方进行加减治疗中风后不寐。

经方大柴胡汤被历代医家认为是治疗少阳阳明合病的经典方剂，该方源自汉代张仲景的《伤寒论》，由小柴胡汤与小承气汤加减化裁而成，既可和解少阳之邪，又可涤荡阳明胃肠之热结，为双解少阳阳明里实之剂。方中柴胡性微寒、味苦，既能和解少阳之邪，又能调胃肠之气，《神农本草经》曰其能“去肠胃中结气，久服轻身，明目”。黄芩性寒、味苦，能清泻少阳郁热，以透达少阳。大黄、枳实苦寒，能清泻阳明里热，以行气破结。芍药味酸甘、性微寒，可柔肝和营通便。半夏辛散，和胃降逆。笔者在临床实践中常加入质重咸寒之品，如磁石、珍珠母，利用其质重咸寒之性入肝经平肝潜阳，重镇安神。再添以酸枣仁养肝安魂，佐以旋覆花化痰热、降阳明之浊气。生姜、大枣调脾胃、和营卫。诸药合用，和解少阳，涤荡胃肠，从而使邪热得以从少阳、阳明分消而散。

现代医家对大柴胡汤的运用既往多集中在消化系统疾病，近年来发现其在神经系统疾病如脑血管意外、焦虑抑郁等方面也可取得令人满意的疗效。刘志刚等[17]应用Arrowsmith 系统对大柴胡汤的作用机制进行分析，发现大柴胡汤现代应用主要涉及的器官是胃肠道、脑和下丘脑。据有关研究[18]报道，CNS与消化系统具有双向调节作用，睡眠障碍可能是消化系统疾病的主要症状，CNS与消化系统存在紧密的联系，大柴胡汤可能通过对消化系统的调节从而作用于CNS。

Reynolds A C 等[19]认为，消化系统与CNS 的紧密联系是通过微生物组-肠-脑轴（MGBA）来实现的，胃肠道菌群变化可以通过MGBA 影响宿主的昼夜节律，调节宿主的睡眠和心理状态。肠道微生物可以产生激素和神经递质，如γ-氨基丁酸（GABA）、5-羟色胺（5-HT）、乙酰胆碱（Ach），这些生物活性物质可以通过迷走神经途径影响CNS，对相应的神经细胞产生兴奋或抑制，从而促进睡眠-觉醒周期的转换，也可以调节内分泌细胞以及调节下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）调整睡眠结构[20]。

已有文献报道，大柴胡汤可通过调节肠道菌群的作用治疗多种疾病，大柴胡汤可能通过对MGBA 的调节作用治疗肠易激综合征伴抑郁。研究[21]发现，与双歧杆菌组相比，大柴胡汤组对肠易激综合征合并抑郁患者的精神抑郁症状有明显的改善作用。本研究结果提示，大柴胡汤可能通过调节MGBA 来调节卒中后睡眠减少，但具体作用机制还有待进一步的研究证实。

通过纠正肠道菌群失调来预防中枢神经病变的思路正在成为中风药物研究的新方向。目前，已有学者报道[22]，利用粪原移植技术（fecal microbiota transplantation，FMT）治疗神经系统疾病（如帕金森病、脊髓侧索硬化症、多发性硬化症）可能有助于改善病情，但尚处在探索阶段。通过开发中医药典籍中记载的对中风有相关功效的中药与方剂来探讨通过肠道菌群干预治疗脑卒中及其并发症，这一方法具有较好的研究前景，可作为中药新药开发的一个新方向。

本研究结果显示，治疗组的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），且治疗组对匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分的降低作用及对脑卒中专用生活质量量表（SS-QOL）评分的提高作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。表明两种方法治疗脑卒中后失眠均有效，但大柴胡汤加减治疗中风后不寐少阳阳明热证患者的疗效比口服阿普唑仑更显著，其在改善患者睡眠质量、提高患者生活质量方面作用更明显，值得临床推广使用。