本维莫德对比卡泊三醇治疗轻中度寻常型银屑病的成本-效用分析

陈婉欣 张 玥 林志远 肖敦明 邱 童 宣建伟*

银屑病是一种易复发的慢性炎症性皮肤病，在全球较为常见，中国人群患病率约为0.5%[1-2]，且呈逐年上升的趋势[3]。寻常型银屑病是银屑病的主要类型，约占90%，且83.3%为轻中度患者[4]，好发于青壮年，且以男性多见[3]。银屑病的临床负担，人文负担以及经济负担沉重。银屑病病程长达（8.72±10.22）年[5]，年均复发次数高达（2.6±2.1）次[6]，加上皮肤外观缺陷，不仅加重了患者身体、心理负担，而且严重影响患者生命质量。国内银屑病患者年均直接经济负担为6 452[7]～11 362[8]元，有调研显示我国银屑病患者的年总支出占年总收入的20%[9]。

根据《中国银屑病诊疗指南2018版》[10]，对于银屑病患者最主要的治疗手段仍为外用药物，如糖皮质激素、维生素D3衍生物等。但目前治疗银屑病的外用药品大多数缓解期较短，即使被认为是银屑病临床使用“金标准”的卡泊三醇，缓解期也仅为1.54～2个月[11]。

本维莫德是全球首创的非激素小分子化学药，2019年在国内批准用于治疗局部成人轻中度稳定性寻常型银屑病，2020年12月通过谈判进入《国家基本医疗保险药品目录》。国内外的临床研究[12-15]均显示本维莫德具有良好的有效性和安全性。Ⅲ期临床试验结果显示，本维莫德治疗轻中度寻常型银屑病疗效确切，安全性良好，作用持久，复发率低，对比卡泊三醇具有疗效优势，其缓解期中位数长达9个月[15]。本研究拟从医保支付者视角出发，比较中国人群中本维莫德与卡泊三醇治疗轻中度寻常型银屑病的成本-效用，为医保后期决策和优化资源配置提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 研究方法

本研究基于临床数据结果，构建决策树模型对使用本维莫德或卡泊三醇治疗轻中度寻常型银屑病患者进行成本-效用分析（cost-utility analysis, CUA）。本研究评估人群为轻中度银屑病患者，根据2018年中国银屑病指南[10]的定义，本研究假设轻中度患者平均皮损面积为5%体表面积（body surface area, BSA）。研究根据《中国药物经济学评价指南2019版》[16]采用5%的贴现率对成本和健康产出进行贴现，研究角度为医疗保障支付方角度，研究的主要结果为增量成本-效用比（incremental cost-utility ratio, ICUR），评估时长为1年。本研究将2019年中国1.5倍人均国内生产总值（gross domestic product, GDP）设定为意愿支付（willingness-to-pay, WTP）阈值。

1.2 决策树模型

本研究应用Microsoft®Excel 2016软件基于疾病转归队列模型以及临床试验[15]结果，并参考国外的相关经济学研究[17-18]构建决策树模型。见图1。本研究的干预措施为本维莫德，比较对象为治疗寻常型银屑病的临床一线非激素外用药卡泊三醇。决策树模型中，患者可能选择本维莫德或卡泊三醇进行外用局部治疗3个月，状态节点主要根据疾病进展包括缓解状态和疾病状态，模型周期结束后即进入下一个疗程的循环，直至评估时长终点。

图1 成本-效用分析模型结构

1.3 临床数据

本研究中所采用的患者药物疗效数据和安全性数据主要来源于本维莫德乳膏说明书中报告的Ⅲ期临床试验[15]结果。根据中国6省市的流行病学调查结果，本研究银屑病患者基线年龄设定为36岁[1]。

疾病状态间的转归通过转移概率实现，转移概率根据临床试验或通过文献获得。通常银屑病临床试验主要疗效指标为治疗结束时的银屑病面积和严重程度指数（psoriasis area and severity index, PASI）评分与基线相比下降≥75%的受试者比例，即PASI75应答率。本研究以PASI75应答率为患者进入缓解状态的转移概率，以用药结束后复发时间为缓解期。临床疗效数据见表1。本维莫德和卡泊三醇的疗效数据均来自Ⅲ期临床试验[15]结果，而卡泊三醇组的复发时间参考公开发表的文献[11]。根据缓解期数据可计算得出，本研究中本维莫德组的周期（治疗期加缓解期）为12个月，卡泊三醇组的周期为4.54个月。

表1 临床疗效数据

1.4 效用值

本研究以质量调整生命年（quality adjusted life years, QALYs）作为效用指标表示健康结果。各状态的效用值数据来源于公开发表的文献，中国目前尚缺乏银屑病不同状态的效用值研究，因此疾病控制与疾病未控制状态的效用值参考国外数据[17]，该研究采用欧洲五维健康量表（Euro qol five-dimensional questionnaire, EQ-5D）测量并计算银屑病患者在不同状态下的效用值。见表2。

表2 效用值数据

1.5 成本数据

本研究的基础分析从医保支付方角度出发，仅考虑直接医疗成本，其他成本不予计算。本维莫德Ⅲ期临床试验表明，药物治疗最主要会引起瘙痒、接触性皮炎、毛囊炎等皮肤局部不良反应，多为一过性并呈轻中度，不需治疗，可自行好转[15]，因此不良反应的处理成本不需考虑入成本中；本研究所纳入计算的直接医疗成本包括药费、自行治疗费、住院费和门诊费。研究假设患者一旦开始治疗，不管疗效如何，都将使用一单位（支）的药品，且没有药物浪费或供以后使用的剩余药物。

本维莫德乳膏的药品价格信息来源于国家医保局最新公开的2020年医保药品目录；卡泊三醇软膏的药品价格由药智网公开的多省中标价的平均价格计算所得。其他成本均来源于文献。见表3。按用量（平均皮损面积为5%[15]）和规格计算得出两种药品周期费用。见表4。根据2020年国家医保局申报材料推荐，以医保支付方角度计算时，医疗成本考虑50%的门诊报销比例和65%的住院报销比例。

表3 成本数据及来源(元)

表4 本维莫德和卡泊三醇组周期费用(元)

2 结果

2.1 基础分析结果

根据50%的门诊报销比例和65%的住院报销比例，从医保支付方的角度，本维莫德组和卡泊三醇组银屑病患者1年的人均总成本分别为2 027元和2 455元；两组获得的总QALYs分别为0.856 3和0.836 6。本维莫德对比卡泊三醇治疗轻中度寻常型银屑病的ICUR为-21 806元/QALY，本维莫德组相比于卡泊三醇组成本低，效果好，为绝对优势方案。见表5。

表5 基础分析结果

2.2 敏感性分析结果

2.2.1 单因素敏感性分析 本研究对模型中的重要变量进行了单因素敏感性分析，将成本、疗效和效用值等参数作为模型中的重要变量，各项参数变化范围以基础值上下浮动20%进行单因素敏感性分析。结果显示，对基础分析结果影响最大的前3位因素分别是疾病控制状态的效用值、疾病未控制状态的效用值和本维莫德组的转移概率。见图2。

图2 单因素敏感性分析结果

2.2.2 概率敏感性分析 概率敏感性分析中，假设成本服从Gamma分布，效用值和疗效数据服从Beta分布，进行1 000次蒙特卡洛模拟，得到ICUR散点图。并计算在不同意愿支付阈值下本维莫德相比于卡泊三醇具有经济性的概率并绘制成本-效用可接受曲线。由图3可知，所有散点落在阈值线下方。由图4可知，在中国1.5倍人均GDP阈值下，本维莫德相比于卡泊三醇具有经济性的概率为100%，基础分析结果较稳健。

图3 概率敏感性分析ICUR散点图

图4 成本-效用可接受曲线

2.3 情境分析

研究进一步基于医保支付方角度进行长期模拟情境分析（2年）。模型运行2年的分析结果显示本维莫德相比于卡泊三醇的ICUR为-15 295元/QALY，具有绝对的成本-效用优势。见表6。

表6 长期模拟（2年）的成本-效用分析结果

长期模拟的单因素敏感性分析显示对分析结果影响最大的前3位因素分别是疾病控制状态的效用值、疾病未控制状态的效用值和本维莫德组的转移概率。概率敏感性分析结果见图5，成本-效用可接受曲线见图6。在中国1.5倍人均GDP阈值下，本维莫德相比于卡泊三醇具有经济性的概率为100%。

图5 长期模拟的概率敏感性分析ICUR散点图

图6 长期模拟的成本-效用可接受曲线

本维莫德在纳入国家医保目录前的市场售价为每盒496元，本研究基于已建立的成本-效用研究模型将本维莫德496元单价输入模型中。模型运行1年的分析结果显示，本维莫德相比于卡泊三醇的ICUR为133 431元/QALY，在中国3倍人均GDP阈值下具有经济性。敏感性分析结果显示，在中国3倍人均GDP阈值下，本维莫德相比于卡泊三醇具有经济性的概率为84.5%。而进入医保后本维莫德同样是一年周期模型结果显示ICUR为-21 806元/QALY，在中国1.5倍人均GDP阈值下，本维莫德相比于卡泊三醇具有经济性的概率为100%。因此，本维莫德纳入医保降价后大幅提高了其经济性，使银屑病患者明显获益。

3 讨论

目前，国内关于银屑病药物经济学分析研究十分有限，且多数仅考虑药品费用，采用有效率为效果指标，并以成本-效果比为结果[19]。本次成本-效用分析研究方法与国际常用方法更为相似[17-18]。成本-效用分析采用疾病控制和疾病未控制患者的健康效用值作为疗效指标，成本考虑直接医疗费用，最终比较本维莫德和卡泊三醇的ICUR，是国内首次使用基于PASI评分指标的效用值作为效果的成本-效用分析，也是首个针对本维莫德的经济性评价，为医保决策提供了科学依据。

本研究也存在一定的局限性。1）在成本-效用分析中为了更好地分析本维莫德和卡泊三醇治疗银屑病，研究采用单药治疗，而在真实世界中患者可能因疗效不佳而考虑换药或使用其他治疗措施[20]，最终实际结果可能会与本次分析结果有所出入。2）本维莫德Ⅲ期临床试验表明，药物治疗最主要会引起皮肤局部轻中度不良反应，多为一过性且不需额外处理，本研究未考虑药物不良反应的处理成本[15]，可能会低估患者的直接医疗成本，但不会影响研究结果的方向。

本研究基础分析结果显示，对比卡泊三醇，本维莫德治疗轻中度寻常型银屑病1年的ICUR为-21 806元/QALY，成本更低，效果更好，为绝对优势方案。不论模型运行1年还是2年，本维莫德对比卡泊三醇的ICUR均低于0。基础研究结果的单因素敏感性分析显示，对分析结果影响最大的前3位因素分别是疾病控制状态的效用值、疾病未控制状态的效用值和本维莫德组的转移概率。概率敏感性分析中也考虑了这3个因素变化时对结果的影响，结果显示在2019年中国1.5倍人均GDP阈值下，本维莫德相比于卡泊三醇具有经济性的概率均为100%，说明该模型分析结果稳健。

综上所述，与卡泊三醇相比，使用本维莫德治疗轻中度寻常型银屑病具有绝对的成本-效用优势，且长期也具有良好的药物经济学价值。