平阳霉素对增生性瘢痕的治疗研究进展

岳敏 谭军

[摘要]增生性瘢痕是皮肤损伤愈合后以组织纤维化、胶原形成与降解平衡失调、胶原过度沉积为特征，是机体皮肤受损达真皮网状层及以下时形成的纤维愈合，属于机体受伤后创面异常修复的结果。近年来，研究发现平阳霉素在增生性瘢痕的治疗中对抑制成纤维细胞的增殖、影响胶原合成和血管生成有重要作用。临床上也发现平阳霉素对增生性瘢痕有较好的疗效。而相对于单独使用平阳霉素来说，与其他方法联合使用来治疗增生性瘢痕更有效果。本文以平阳霉素对增生性瘢痕的治疗作用机制和临床应用进行综述，以期为增生性瘢痕的治疗提供新思路。

[关键词]增生性瘢痕;瘢痕疙瘩;平阳霉素;博来霉素;博来霉素A5

[中图分类号]R619+.6    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2022）05-0172-04

Advances in the Treatment of Hypertrophic Scar with Pingyangmycin

YUE Min1，2，TAN Jun2

（1.The First Affiliated Hospital of Hunan Normal University & the People’s Hospital of Hunan Province，Changsha 410005，Hunan，China; 2.Department of Plastic & Laser Cosmetic Surgery，the People’s Hospital of Hunan Province，Changsha 410005，Hunan，China）

Abstract： Hypertrophic scar is characterized by tissue fibrosis， imbalance of collagen formation and degradation， and excessive collagen deposition after skin injury is healed. It is the fibrous healing formed when the body's skin is damaged to the dermal reticular layer and below. It is an abnormal wound after the body is injured. The result of the repair. In recent years， studies have found that pingyangmycin plays an important role in inhibiting the proliferation of fibroblasts and affecting collagen synthesis and angiogenesis in the treatment of hypertrophic scars. In the clinic， it has also been found that pingyangmycin has a good effect on hypertrophic scars. Now the author reviews the mechanism and clinical application of pingyangmycin in the treatment of hypertrophic scars， and provides new ideas for the treatment of hypertrophic scars.

Key words：hypertrophic scars; keloids; pingyangmycin; bleomycin; bleomycin A5

增生性瘢痕（Hypertrophic scar，HS）是一種皮肤损伤后异常的组织愈合过程，以皮肤组织纤维化、胶原合成和降解失衡、胶原沉积过度为特征，是机体皮肤受损达真皮网状层及以下时形成的纤维愈合[1]。创伤、烧伤以及手术等因素均有可能导致增生性瘢痕的形成。一直以来，增生性瘢痕都是整形外科的难点及重点。研究表明，增生性瘢痕的主要病理特点[2]是成纤维细胞的过度增生和功能亢进，毛细血管异常增多，胶原等结缔组织基质的过度沉积，并且相互影响。

平阳霉素（Pingyangmycin，PYM）是从放线菌中分离所得的碱性糖肽类抗肿瘤抗生素，属于博来霉素族抗肿瘤药物[3]。博来霉素（Bleomycin，BLM）族抗生素[4]属于氨基糖肽类的一个亚家族，1966年，由日本学者梅泽滨夫等首先从轮枝链霉菌的培养液中分离得到博来霉素后，已经发现15种天然组分，它们的结构之间仅在末端胺上差别，例如：博来霉素、平阳霉素及博安霉素等。1996年，Bodokh和Brun[5]首次使用博来霉素治疗瘢痕疙瘩和增生性瘢痕，而中国学者朱怀荣[6]在1998年也首次使用平阳霉素局部注射治疗瘢痕疙瘩，并取得较好疗效，至今平阳霉素在治疗增生性瘢痕方面得到了较大的发展。但对于平阳霉素治疗增生性瘢痕的作用机制暂不明确，目前，研究可能的机制有抑制成纤维细胞的增殖、降低胶原的合成以及破坏血管的生成等。现平阳霉素在临床中使用较安全，可被用于婴幼儿血管瘤治疗[7]，而很少会引起皮肤萎缩和色素脱失等不良反应。对于单独使用平阳霉素治疗增生性瘢痕而言，目前研究表明，联合治疗效果均要优于单独治疗效果。故本文主要对平阳霉素治疗增生性瘢痕的可能机制、临床应用以及与其他方法联合使用对治疗增生性瘢痕的效果进行探讨，为治疗增生性瘢痕提供新思路。

1  平阳霉素治疗增生性瘢痕的机制

1.1 抑制成纤维细胞的增殖：成纤维细胞的增殖是皮肤损伤修复中的重要环节，但过度异常的成纤维细胞增生是增生性瘢痕的重要病理特征之一。研究发现[8]平阳霉素主要抑制胸腺嘧啶核苷参入DNA，与DNA结合使之破坏分解，作用于增殖细胞周期的S期，抑制成纤维细胞增生，从而达到治疗增生性瘢痕。

增生性瘢痕的主要病理特征是大量成纤维细胞（Fibroblast，Fb）激活[9]。当创面愈合后活化的Fb持续存在时，则会导致纤维化加重，促进增生性瘢痕形成[10-11]。自噬是一种溶酶体降解途径，能够清除体内功能失调的细胞内成分，使细胞成分有序降解和再循环[12-13]，同时，体外研究中提示抑制自噬会促进Fb向肌Fb分化，加重纤维化[14]。故激活自噬进程可抑制Fb活性，从而治疗增生性瘢痕。自噬的发生受30多种自噬相关基因调控，其中Beclin-1、LC3和p62是自噬过程中最常用的标志物[15]。何香等[16]研究表示，博来霉素刺激皮肤纤维化过程中，Beclin-1、LC3和p62呈现升高后降低，自噬过程被激活，抑制成纤维细胞Fb增生，即有望逆转皮肤纤维化进程，从而改善增生性瘢痕。为平阳霉素治疗增生性瘢痕的作用可能机制提供了新思路。

1.2 影响胶原合成：在正常成年人皮肤内，Ⅰ/Ⅲ型胶原之比[17]是3.5～6：1，而增生性瘢痕的Ⅰ/Ⅲ型胶原比例高达19：1，因此，增生性瘢痕的形成和胶原的生成与降解平衡失调有关。Feras M等[18]发现平阳霉素治疗增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的病理作用为抑制成纤维细胞的增殖，干扰纤维胶原合成，并降低Ⅰ/Ⅲ型胶原纤维比例。此外，Slemp AE和Kirschner RE[19]发现平阳霉素还能抑制胶原合成酶的活性，使胶原合成得以控制。

1.3 影响瘢痕内血管生成：增生性瘢痕的重要病理特征之一是瘢痕内毛细血管异常增生，宋菲等[20]研究发现，在瘢痕增生期微血管生成达到高峰，与增生性瘢痕缺氧环境相互影响。故选择性破坏瘢痕内的微血管系统，减少增生性瘢痕的养分供给，促进瘢痕的成熟与萎缩[21]是目前治疗增生性瘢痕的重要方向。张明慧等[22]发现注射平阳霉素后，血管内皮细胞肿胀，内膜空泡化停止，血管壁增厚、管腔变窄，最终闭塞。伍尚敏等[23]通过MTT法检测平阳霉素对体外培养的人血管内皮细胞的作用，发现其能使血管内皮细胞崩解坏死，直接抑制细胞DNA及细胞周期，从而抑制血管生成和中断血管连续性。

2  平阳霉素单独治疗增生性瘢痕的临床应用

自1998年朱怀荣教授首次使用平阳霉素治疗瘢痕疙瘩以来，发现其对于瘢痕疙瘩有良好效果，给予临床上平阳霉素治疗瘢痕新思路，促使国内外平阳霉素相关研究蓬勃发展。任书信等[24]使用平阳霉素局部注射治疗全身多处病理性瘢痕，并且患者年龄跨度大，均无明显副反应，疗效明显，长期追踪复发率低。国外相关研究中，Yasemin和Tülin Güleç[25]使用博来霉素注射治疗瘢痕疙瘩和增生性瘢痕，复发率低且疗效佳，且对于皮质类固醇治疗无效者使用效果可观。Liora Bik， Tobias Sangers等[26]发现在瘢痕疙瘩和增生性瘢痕内注射博来霉素是一种有效的治疗手段，疗效佳且复发率明显减低，但疼痛、破溃等是主要副作用。Payapvipaong K[27]和Khan HA[28]分别使用博来霉素和曲安奈德治疗瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的疗效比较中，博来霉素治疗组和曲安奈德治疗组治疗前后与瘢痕改善临床疗效相关的POSAS平均百分比变化存在显著性差异，提示博来霉素较曲安奈德更有效。Kabel等[29]评估了博来霉素和5-FU治疗瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的疗效和安全性。通过对比发现治疗前后VSS评分有统计学意义，证明博来霉素组在治疗瘢痕疙瘩和增生性瘢痕方面比5-FU组更有效，且博来霉素组的复发率明显更低。

3  平阳霉素联合其他方法治疗增生性瘢痕

目前，临床上治疗增生性瘢痕的方法有多种，包括物理治疗、激光治疗、药物治疗、手术治疗等，相较于其他药物治疗，平阳霉素对于增生性瘢痕有疗效安全及降低复发的优势。若将其他方法与平阳霉素联合使用，联合效果将比单独使用更优。现将平阳霉素与其他方法联合使用进行总结。

3.1 联合激光治疗：Giorgio等[30]使用激光和博来霉素治疗增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，效果要优于单独注射治疗，复发率也较单独注射组低。且对于面积大的瘢痕和其他治疗无效的患者是一种有效方法。彭立红等[31]同样使用点阵CO2激光联合平阳霉素治疗瘢痕疙瘩，效果及复发率均优于单独注射治疗，由于该作者使用湿润烧伤膏做治疗后护理，治疗后愈合快。王会娟[32]等对比点阵CO2激光联合平阳霉素与点阵CO2激光联合曲安奈德治疗增生性瘢痕，进行VSS评分，发现点阵CO2激光联合曲安奈德与平阳霉素能显著降低瘢痕的血管色泽、厚度及柔韧性等评分，差异具有统计学意义，不良反应发生率和复发率都较对照组低。周宏等[33]采用595 nm脉冲染料激光联合平阳霉素注射治疗微静脉畸形的療效明显优于单用595 nm脉冲染料激光和单用平阳霉素注射治疗。可推测595 nm脉冲染料激光联合平阳霉素治疗红色增生性瘢痕疗效也可能优于单独使用595 nm脉冲染料激光，但暂无相关研究。

3.2 联合药物治疗：曲安奈德和5-氟尿嘧啶在临床上是治疗增生性瘢痕的常用药物，但这些药物治疗后会出现毛细血管扩张、瘢痕复发、皮肤凹陷及色素脱失等不良反应。Hina等[34]联合使用曲安奈德和博来霉素注射治疗瘢痕疙瘩，效果要优于单独注射曲安奈德治疗，且复发率较单独注射组更低。Ying Xie等[35]开发了由透明质酸组成的博来霉素载药溶解微针，具有优异的水溶性，并增强了治疗增生性瘢痕的疗效。Sudulagunta S等[36]使用5-氟尿嘧啶和曲安奈德治疗瘢痕疙瘩与博来霉素和曲安奈德治疗瘢痕疙瘩比较，治疗前后分别使用温哥华评分和游标卡尺测量大小，结果显示5-氟尿嘧啶联合组治疗有效率50%，博来霉素联合组治疗有效率76%，并且对于温哥华瘢痕评分的改善和复发率的反应，差异具有统计学意义。

3.3 联合手术治疗：李赞峰等[37]认为手术前进行平阳霉素注射治疗可以更好地抑制复发的可能性。矯立仁等[38]认为手术后进行曲安奈德和平阳霉素混合液注射也能有效降低复发率。手术前后进行平阳霉素注射治疗都是可观的抑制复发的方法，但手术前后进行注射是否影响伤口愈合等问题，研究中没有提及。

4  展望

平阳霉素与现治疗瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的临床一线药物曲安奈德和5-氟尿嘧啶对比，其具有疗效佳、降低复发、避免瘢痕凹陷萎缩及色素脱失等优点。故平阳霉素注射治疗增生性瘢痕不失为一种经济、简便的治疗手段。近年来CO2激光联合药物治疗瘢痕的应用不断增多，而平阳霉素联合CO2激光治疗具有优越性。在血管方面，点阵CO2激光缺乏对血管的特异性作用且穿透深度有限，平阳霉素针对血管内皮细胞的破坏且注射深度可控。在成纤维细胞方面，平阳霉素抑制成纤维细胞增生，而点阵CO2激光促进成纤维细胞凋亡，增加胶原降解，胶原代谢趋于正常皮肤胶原比值。这对于临床早期血管明显的增生性瘢痕的治疗是又一新的突破口，对于联合治疗的相关病理变化和使用平阳霉素的最佳浓度及使用周期还需进一步研究，制定标准规范的治疗操作。

[参考文献]

[1]Scott P G，Ghahary A，Tredget E E.Molecular and cellular aspects of fibrosis following the thermal injury[J].Hand Clin，2000，16（2）：271-287.

[2]吴宗耀，李世荣，武继祥，等.增生性瘢痕胶原降解与形态学的观察[J].中华烧伤杂志，2002，18（5）：296-298.

[3]韩彬，高燕霞，庞文哲，等.注射用盐酸平阳霉素的质量评价[J].中国抗生素杂志，2021，46（3）：239-243.

[4]施佳亮，于波.博来霉素病灶内注射在皮肤科的临床应用[J].罕少疾病杂志，2021，28（6）：102-104.

[5]Bodokh I，Brun P.Treatment of keloid with intralesional bleomycin[J].Ann Dermatol Venereol，1996，123（12）：791-794.

[6]朱怀荣.平阳霉素局部注射治疗瘢痕疙瘩--附138例临床分析[J].

中华皮肤科杂志，1998，6（31）：195-196.

[7]Kellie R，Christopher B.Current treatment and management of infantile hemangiomas [J].Surv Ophthalmol，2019，64（5）：608-618.

[8]Ojeh N，Bharatha A，Gaur U，et al.Keloids：Current and emerging therapies[J].Scars Burn Heal，2020，10（6）：1-18.

[9]Hinz B.The rale af myofibrablasts in wound healing[J].Curr Res Transl Med，2016，64（4）：171-177.

[10]Mu S，Kang B，Zeng W，et al.MicroRNA-143-3p inhibits hyperplastic scar formation by targeting connective tissue growth factor CTGF/CCN2 via the Akt/mTOR pathway[J].Mol Cell Biochem，2016，416（1）：99-108.

[11]Gras C，Ratuszny D，Hadamitzky C，et al.miR-145 contributes to hypertrophie scarring of the skin by inducing myofihroblast activity[J].Mol Med，2015，21（1）：296-304.

[12]Calluzzi L，Yamazaki T，Kroemer G.Linking cellular stress responses to systemic homeostasis[J].Nat Rev Mol Cell Biol，2018，19（11）：731-745.

[13]Clarke A J，Simon A K.Autophagy in the renewal ，differentiation and homeostasis of immune cell[J].Nat Rev Immunol，2019，19（3）：170-183.

[14]Araya J，Kojima J，Takasaka N，et al.Insufficient autophagy in idiopathic pulmonary fibrosis[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2016，304（1）：L56-69.

[15]Klionsky D J，Abdelmohsen K，Abe A，et al.Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy （3rd edition）[J].Autophagy，2018，12（1）：1-222.

[16]何香，李洁，刘佳琪，等.自噬相关基因在博来霉素诱导小鼠皮肤纤维化中的表达及作用[J].中华烧伤杂志，2020，36（5）：346-356.

[17]Khoo Y T，Ong C T，Mukhopadhyay A，et al.Upregulation of secretory connective tissue growth factor（CTGF）in keratinocyte-fibroblast coculture contributes to keloid pathogenesis[J].Cell Physiol，2016，208（2）：336-343.

[18]Ghazawi F M，Zargham R，Gilardino M S，et al.Insights into the pathophysiology of hypertrophic scars and keloids：How do they differ？[J].Adv Skin Wound Care，2018，31（1）：582-595.

[19]Slemp A E，Kirschner R E.Keloids and scars：a review of keloids and scars their pathogenesis risk factors and management[J].Curr Opin Pediatr，2010，18（4）：396-402.

[20]宋菲，刘英开，王西樵.増生性瘢痕发生和演变过程中微血管和氧分压动态变化的研究[J].上海交通大学学报，2016，36（11）：1553-1557.

[21]谭军.激光治疗瘢痕的现状与展望[J].中国美容医学，2017，26（2）：1-4.

[22]张明慧，宋佳，乔祺惠，等.电化学联合平阳霉素局部注射治疗舌血管畸形[J].口腔颌面外科杂志，2020，30（1）：28-32.

[23]伍尚敏，苏晓三，洪晓娅，等.地塞米松、平阳霉素对血管瘤内皮细胞的作用[J].中国美容医学，2015，24（1）：30-34.

[24]任书信，余海龙，黄立新.平阳霉素局部注射治疗病理性瘢痕[J].华西医学，2016，25（2）：269.

[25]Saray Y，Güleç T.Treatment of keloids and hypertrophic scars with dermojet injections of bleomycin： A preliminary study[J].Int J Dermatol，2017，44（9）：777-784.

[26]Bik L，Sangers T，Greveling K，et al.Efficacy and tolerability of intralesional bleomycin in dermatology–a systematic review[J].Am Acad Dermatol，2020，83（3）：18.

[27]Payapvipapong K，Niumpradit N，Piriyanand C，et al.The Treatment of keloids and hypertrophic scars with intralesional bleomycin in skin of color[J].Cosmet Dermatol，2018，14（1）：83-90.

[28]Khan H A，Noor S M，Paracha M M，et al.Comparison of the efficacy of intralesional bleomycin versus intralesional triamcinolone acetonide in the treatmentof keloids[J].Dermatol Ther，2019，32（1）：e13036.

[29]Kabel A，Sabry H，Sorour N，et al.Comparative study between intralesional injection of bleomycin and 5-fluorouracil in the treatment of keloids and hypertrophic scars[J].Dermatol Surg，2016，20（1）：32-38.

[30]Cohen A G，Rujula A D.Treatment of keloids and hypertrophic scars with bleomycin and electroporation[J].Plast Reconstr Surg，2015，132（4）：621e-630e.

[31]彭立紅，郑映玲，唐世杰.平阳霉素联合CO2点阵激光治疗瘢痕疙瘩的疗效观察[J]. 北方药学，2015，12（3）：100，101.

[32]王会娟，谭琳琳，李姗姗.CO2点阵激光联合激素及平阳霉素对瘢痕疙瘩色泽和血管分布评分的影响[J].中国医疗美容，2020，10（7）：90-94.

[33]周宏，杨明勇，谷晓广，等.595 nm脉冲染料激光联合平阳霉素治疗微静脉畸形疗效观察[J].中国美容医学，2018，27（10）：37-39.

[34]Khan H A，Noor S M，Paracha M M，et al.Comparison of the efficacy of intralesional bleomycin versus intralesional triamcinolone acetonide in the treatmentof keloids[J].Dermatol Ther，2019，32（5）：e13036.

[35]Ying Xie，Hua Wang，Jinzhu Mao，et al.Enhanced in vitro efficacy for inhibiting hypertrophic scar by bleomycin-loaded dissolving hyaluronic acid microneedles[J].Mater Chem B，2019，7（42）：6604.

[36]Sudulagunta S，Kumar B，Khorram H，et al.Comparison of combined intralesional triamcinolone and 5-fluorouracil versus bleomycin in keloids[J].World J Plast Surg，2018，7（2）：212-219.

[37]李赞峰.平阳霉素在耳廓瘢痕疙瘩治疗中的作用[J].中国实用医药，2012，4（7）：174-175.

[38]矫立仁，乔锋丽，谢有富，等.手术联合平阳霉素和曲安奈德治疗胸部瘢痕疙瘩[J].中国美容医学，2013，22（12）：1260-1263.

[收稿日期]2021-07-27

本文引用格式：岳敏，谭军.平阳霉素对增生性瘢痕的治疗研究进展[J].中国美容医学，2022，31（5）：172-175.