不同血清学指标对胆总管结石继发急性胆管炎的临床预判价值

张 坤，张林福，郑丽雄，庄雅峰，游悦凯

(1.厦门大学附属翔安医院肝胆外科，福建 厦门 361100;2.联勤保障部队第900医院肝胆外科，福建 福州 350025；3.福州市长乐区医院普通外科，福建 福州 350200；4.福建医科大学福总临床医学院肝胆外科，福建 福州 350025 )

急性胆管炎是普外科常见病，多继发于胆总管结石导致的胆道梗阻。胆道梗阻可造成胆管压力升高，同时引起胆管内皮细胞的损伤，如同时并发肠内容物经十二指肠乳头向胆道内反流，则可出现胆道内的细菌感染，进而诱发急性胆管炎[1]。急性重症胆管炎发病急，病死率高。有研究表明，胆道系统感染后，胆管压力会进一步升高，使得胆管壁静脉开放，细菌及内毒素进入血液循环，从而引起全身炎症反应、脓毒血症，甚至危及患者生命[2-3]。目前急性胆管炎的诊断仍以Charcot’s三联征为主，特异度较高，但敏感度不足，限制了其临床应用[4]。目前胆总管结石的诊断方法已不断完善，CT、MRI及MRCP等均具有较高的诊断价值，但继发性急性胆管炎的发生并未明显减少,这可能是因为缺乏早期诊断急性胆管炎的临床标准[5-6]。临床上早期预测急性胆管炎的血清学指标包括C-反应蛋白(C-reaction protein,CRP)、降钙素原(procalcitonin，PCT)及糖类抗原199(carbohydracte antigen 199，CA199)等，但目前对上述指标预判急性胆管炎发生的价值仍缺乏统一论证，故寻求一种合理有效的早期预测指标具有重要的临床价值[7]。本研究通过对不同血清学指标进行分析，判断其对急性胆管炎的诊断价值，以期为临床选择合理的检测指标提供参考，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析联勤保障部队第900医院2013年6月至2019年3月收治的699例胆总管结石患者的临床资料。根据是否继发急性胆管炎分为观察组(153例)和对照组(546例)。2组患者的年龄、性别、胆总管直径、胆总管结石数目、高血压、糖尿病及高血脂比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1，具有可比性。

表1 临床资料比较

1.2 纳入及排除标准

胆总管结石继发急性胆管炎的诊断标准：①明确诊断为胆总管结石；②出现典型Charcot’s三联征。观察组纳入标准：明确诊断为胆总管结石，且合并Charcot’s三联征。对照组纳入标准：明确诊断为胆总管结石，合并梗阻性黄疸，无发热、腹痛等急性胆管炎表现。排除标准：急性重症胆管炎；合并肝内胆管结石、急性胰腺炎、活动性肝炎、肝硬化等；合并恶性黄疸性疾病(胆管癌、肝癌、胆囊癌、壶腹周围癌或胰头癌等)；合并肺、心、肾等炎症疾病。

1.3 方法

收集2组患者临床资料，包括性别、年龄、胆总管直径、胆总管结石数目、合并症(高血压、糖尿病、高血脂)等一般资料及天冬氨酸转氨酶(aspartate transaminase，AST)、丙氨酸转氨酶(alanine transaminase，ALT)、总胆红素(total bilirubin，TBil)、直接胆红素(direct bilirubin,DBil)、CA199、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)、白细胞计数、中性粒细胞比例、CRP、PCT等血清学指标。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 血清学相关指标比较

观察组和对照组患者血清AST、ALT、TBil、DBil、CEA、AFP、白细胞计数、中性粒细胞比例比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；观察组患者血清CA199、CRP、PCT水平明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 血清学指标对比分析

2.2 ROC曲线分析

ROC曲线分析显示，血清PCT、CA199、CRP对应的曲线下面积(areaunderthecurve，AUC)分别为0.851、0.876和0.724，敏感度分别为84.5%、86.2%和70.7%，特异度分别为86.7%、83.9%和60.1%，见表3。

表3 ROC曲线分析

3 讨论

血清CA199是一种常见的黏蛋白型糖类蛋白肿瘤标志物，目前广泛用于胰腺癌、胆管癌、肝癌、结肠癌等肿瘤相关疾病的辅助诊断、病情预后判断[8]。有研究证实，CA199可调控炎症区域的白细胞移行、黏附作用，使其发生白细胞聚集反应[9]。另有研究发现CA199在部分良性疾病(胰腺炎、糖尿病及肝硬化等)中也可出现异常变化[10]。因此，CA199不仅是肿瘤标志物，也是炎症标志物。发生急性胆管炎时，CA199的血清学浓度明显升高，且升高幅度与胆管炎严重程度呈正相关，可作为急性胆管炎的预测指标。急性胆管炎中血清CA199限定值的选择必须使其保持较高的特异度，又不失敏感度[11]。有研究发现CA199达52.50 kU·L-1时对急性胆管炎的诊断有一定参考价值[12]。

PCT是一种无激素活性的糖蛋白，含有116个氨基酸，在正常情况下PCT由甲状腺滤泡旁C细胞分泌，不被释放入外周血液循环中，因此在健康个体外周血中的浓度非常低，但在炎症或肿瘤刺激(如神经内分泌肿瘤、甲状腺恶性肿瘤、胰腺炎、脓毒症、细菌感染等)下会明显升高。细菌感染可诱导全身产生炎症因子，启动机体神经内分泌细胞、巨噬细胞、单核细胞等大量分泌PCT，使血清中PCT水平持续升高[13]。PCT检测不受类固醇药物、自身免疫状态(免疫疾病、HIV、肝硬化等)影响，是诊断细菌感染的特异性指标，临床上也用于鉴别细菌感染及病毒感染[14]。有研究证实，PCT表达与感染程度呈正相关，最高可达1 000 ng·mL-1，是诊断细菌感染的敏感指标[15]。急性胆管炎患者血清PCT可随胆管炎的严重程度异常变化，炎症控制后则可趋于正常[16]。

CRP作为一种急性期血浆蛋白，为5条多肽亚单位非共价键结合形成的盘状球蛋白，正常人血液中CRP浓度低于1 mg·L-1，但当机体在细菌感染状态时，其在血液中的浓度可明显升高，阳性率可达90%，是临床常用的炎症指标之一。血清CRP含量在疾病发作6 h时出现升高，较PCT出现晚，持续时间与病程相当，一旦炎症控制，CRP含量会迅速下降。CRP还与感染严重程度相关，有研究表明血清CRP浓度在10～99 mg·L-1提示局灶性或浅表性感染，在100 mg·L-1及以上提示败血症或侵袭性感染等，研究证实CRP在急性胆管炎中也可出现异常变化，且与病情危重程度相关[17]。CRP不仅在细菌感染时升高，在应激反应、组织损伤、自身免疫性疾病、心血管疾病等状态下也会升高，监测其浓度不能明确炎症发生的位置及原因，故其特异度相对较差，临床上常用于评估整体炎症程度。

本研究结果显示，2组患者AST、ALT、TBil、DBil、CEA、AFP无明显差异，表明上述血清学指标对急性胆管炎的诊断无临床意义。观察组患者白细胞计数、中性粒细胞比例与对照组差异无统计学意义，其原因可能是白细胞及中性粒细胞虽然一定程度反映急性胆管炎的发生，但受应激反应及手术创伤影响较大，特异度不高。观察组患者血清PCT、CA199、CRP明显高于对照组，表明血清PCT、CA199及CRP水平的异常升高对急性胆管炎可能具有潜在的诊断价值。ROC曲线分析结果显示，血清PCT、CA199及CRP对应的AUC分别为0.851、0.876和0.724，诊断准确度最高的临界值为1.01 ng·mL-1、53.33 kU·L-1、61.55 mg·L-1。考虑为胆道细菌感染引起胆道压力升高，局部黏膜水肿，细菌释放内毒素循环入血刺激巨噬细胞、单核细胞等分泌大量PCT，从而导致PCT异常升高；同样，细菌感染后炎症刺激胆道中胆管上皮细胞分泌CA199，使CA199大量聚集在胆管内，引起胆管内压力过高，CA199进入血液循环，进而导致CA199异常升高[12，18]；有研究显示CRP在胆道感染时也可明显升高，但患者也可因梗阻及创伤应激反应导致CRP出现异常变化，故其特异度较低[17]。

综上所述，血清CA199、PCT、CRP对胆总管结石继发急性胆管炎均具有重要的预判价值，其中血清CA199与PCT诊断价值较高，且较CRP更为敏感，可作为急性胆管炎的早期预判指标。对达到上述临界值的患者，应在早期合理干预，避免预后不良、病情加重。