2型糖尿病肾病患者中同型半胱氨酸、胱抑素C的水平变化及临床意义

赵有飞，石春燕，周学超，丁会莲

（甘肃省武威医学科学院内分泌科，甘肃 武威 733000）

我国2型糖尿病（DiabetesMellitus,Type2,T2DM）患者占糖尿病人群的90%以上，根据流行病学调查可知，21.3%将会发展为糖尿病肾病，且人数已达到0.24亿人，糖尿病肾病已经成为慢性肾脏疾病的主要病因[1]，糖尿病肾病患者寿命比预期明显下降，男性减少14.8年，女性减少16.9年[2]。T2DM患者的各器官组织长时间处在一种血糖偏高的环境中，可对肾脏造成长期慢性的损害。2型糖尿病肾脏的病变，多以微血管慢性损害为主要特征的肾小球病变，可发展为终末期肾病。国际上建议用DKD（Diabetic Kidney Disease）替代传统DN（Diabetic Nephropathy）作为糖尿病肾病的英文专业术语表达[3]。当病情进入中晚期，并没有有效的诊疗方案，因而在DKD初期尽可能早地对其诊断，并通过严格控制血糖、避免接触可导致肾损害的其他因素等干预措施，来控制病情的进展，以减少严重并发症的出现。长远来看，有效减轻患者的精神心理压力及医疗经济负担，可提高此类患者的存活率和生活水平。临床中持续性尿白蛋白肌酐比值升高、肾小球滤过率（Glomerular Filtration Rate,GFR）升高是公认的判断T2DM患者肾脏功能的诊断指标，但持续性尿白蛋白肌酐比值需要长期监测随访，临床实施效率较慢，且GFR在早期糖尿病肾病中的临床应用价值较弱［4］。目前，尿素（BUN）、血肌酐（Scr）和24 h尿蛋白定量（UAER）也是临床上评估糖尿病肾损害的常用且相对简易的相关指标。但当DKD患者发生早期病变，肾脏轻度受损时，因肾脏本身的储存代偿功能，可使血清BUN、Scr和UAER的水平不升高或仅轻度升高，可见以上指标在DKD的早期诊断中敏感性及准确性均偏低。结合多项研究分析，同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）及胱抑素C（Cystatin c,Cys C）是2型糖尿病性血管病变独立存在的危险因子，广泛参与DKD整个疾病的进展过程[5-6]。本研究拟通过对血清Hcy、Cys C在DKD患者体内的水平检测，进一步探究当2型糖尿病肾病患者肾脏病变处于早期阶段时，两者的变化与临床运用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

筛选2020年1月—2020年9月期间在甘肃省武威医学科学院内分泌科住院的T2DM患者75例作为研究对象。因24 h UAER与尿蛋白肌酐比值在临床有同等的诊断价值，故依据UAER的大小将其分成a组单纯糖尿病组（40例）和b组糖尿病肾病组（35例）。对照组筛选自正常体检人群（45例）。入组要求：a组全体入组对象符合《中国2型糖尿病防治指南（2019年版）》中T2DM的诊断要求，其中男性23例、女性17例；年龄36～75岁，平均（48±4）岁。b组（UAER＞30 mg/24 h），其中男性16例、女性19例；年龄39～76岁，平均（44±5）岁。对照组，其中男性24例、女性21例；年龄31～74岁，平均（35±3）岁，全体对照组成员从同期在本院体检中心检查之后的健康人群中挑选，并要求UAER＜30 mg/24 h。排除标准：①入组前3月曾服用过对糖代谢有影响，可以使血糖继发性升高的药物；②合并有严重的心、肝、脾、肺等系统疾病，伴有泌尿道感染、恶性肿瘤等消耗性疾病；③存在其他影响胰岛功能的原因，胰腺炎病史，胰腺肿瘤病史；④近期使用过干扰肾脏排泄、滤过及内分泌功能的相关药物；⑤入组前3月服用过叶酸片等影响Hcy代谢的药物；⑥研究对象不能排除其他原发性或继发性的肾病。本研究回顾性分析两组对象的病例资料，研究内容上报于本院临床研究伦理委员会并通过了伦理审查及培训，伦理委员会全程参与协调和指导，全体参与研究的对象均知晓并且自愿签署了知情书。3组对象的基础资料（性别、年龄等）比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 检测方法

本研究挑选的全体观察对象均采用医院常规的检验方法，患者入院后在进行临床干预治疗前禁食10 h，随后抽取空腹时静脉血5 mL，采血后于30 min内采用循环酶法，使用日立生化分析仪7180800 T/H检测血清Hcy、BUN、Scr，避免因血标本在室温环境转运途中存放时间过长，导致指标升高影响研究结果。用免疫比浊法检测Cys C。用放射比浊法检测UAER，收集参与研究对象的24 h尿液总量，混匀后取其中10 mL进行检验。入组对象的标本检验所得数据均通过医院专业的检验医师进行操作并经审核后上传化验结果。各项标本的检测均采用同批试剂，且检验仪器均通过定期校准。

1.3 观察内容

收集参与研究的3组数据，记录各组中Hcy、Cys C、BUN、Scr、UAER检测值，将各组数据进行对比，并进行统计学分析。

1.4 评估标准

阳性：Hcy＞20 u m ol/L、Cys C＞1.19 mg/L。二者联合检测，其中只要有一项指标为阳性就可以判断2型糖尿病患者肾脏受到损伤，结果为阳性。

1.5 统计学处理

本研究数据均经过SPSS19.0统计学软件处理，计数资料各组间率（%）的对比使用χ2检验。为计量资料，组间数据对比用t检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组间Hcy、Cys C、Scr、BUN、UAER水平比较

不论UAER值的大小，a组和b组中Hcy、Cys C、Scr、BUN检测值均显著高出对照组（P＜0.05）。当UAER为阳性时，血清中Scr、BUN、Hcy、Cys C水平更高（P＜0.05），见表1。

表1 3组对象Hcy、CysC、Scr、BUN、UAER数值对比

2.2 单项及联合检测阳性率比较

a组Hcy、Cys C阳性率分别为：20%、25%。b组Hcy、Cys C阳性率分别为：74.3%、80.0%。联合检测阳性率a组40.0%，b组88.6%。由此可以得出b组阳性率明显比a组高，二者联合检测时阳性率均比a组、b组单独检测时高，见表2。

表2 各组血清中Hcy、Cys C阳性率及联合检测阳性率结果比较 例（%）

3 讨论

2型糖尿病肾病患者因机体组织长期处于一种血糖水平高于正常范围的环境中，导致肾脏微血管病变，且血糖越高肾损害越严重，病情进展更快，其全肾组织均可被累及。临床中主要表现为持续性蛋白尿和（或）GFR进行性下降。研究显示，我国DKD的知晓率在20%以下，且治疗率达不到50%，这种高血糖状态，如果得不到及时的诊断和治疗，将会诱发各系统疾病，甚至心、脑、肾等脏器的严重并发症，临床上致死率比较高。但DKD的发病比较隐匿，当患者BUN、Scr和UAER开始出现异常时，表示肾脏已经发生了明显的器质性和功能性损害，且已处于不可逆阶段，所以临床上早期诊断、尽早综合性干预治疗可以明显改善DKD患者生存质量，降低其病死率。鉴于此，本研究欲通过对DKD患者血清Hcy和Cys C水平的分析，来探究二者在DKD病情的早期阶段，在评估病情发展及早期诊疗方面的临床运用价值。

Hcy在正常人体中含量很少，属于一种含硫氨基酸，主要在肾脏合成代谢，经肾脏过滤后几乎均被重吸收，少量通过肝脏代谢。Hcy对糖尿病肾病的影响机制可能为以下几个方面[7]：①通过氧化应激破坏肾小球微血管内皮，进一步导致动脉血管斑块及粥样硬化的产生；②影响机体凝血系统的功能，使血小板黏附、聚集增加，进一步导致肾脏微血管硬化；③干扰血脂代谢过程，促进脂质沉积于动脉壁，对血管硬化的发生及血栓的形成有明显促进作用；④糖尿病引起肾脏病变后会影响Hcy的代谢，可以使血清Hcy升高，当患者体内Hcy升高后又会加重肾脏微血管病变，最终导致蛋白尿增加，这样恶性循环可导致肾脏病变逐渐加重。从本研究DKD患者的Hcy检测结果可以发现，b组患者Hcy水平均高于该值范围的最大值，并经过分析可知糖尿病肾病进展阶段越晚，Hcy水平越高。本研究分析得出，a组、b组研究对象的Hcy检测水平比对照组明显较高，对比结果差异有统计学意义（P＜0.05）；通过对b组血清Hcy结果与其24 h尿蛋白定量、肌酐水平、尿素水平相关性分析可知，各指标存在明显正相关关系，且随着UAER值的增大，血清Hcy水平会同步升高，可见糖尿病肾病严重程度越高的患者Hcy水平便越高。综上可知，血清Hcy可较敏感的反应DKD的早期病变，进一步为早期诊断提供参考依据，指导临床尽早干预治疗，延缓病情的进展。

血清Cys C是体内的小分子分泌性蛋白质，年龄、体重、身高、血脂、肝功能等外界因素基本不会影响其在体内含量，只能通过肾脏的滤过和重吸收功能清除，当肾小球滤过率下降时，Cys C在肾脏中的重吸收受到影响，会导致血中Cys C的水平上升，且病情越严重，Cys C值越高，因而可以较准确地反应肾小球滤过功能，是评估肾小球滤过功能较为理想的内源性检验指标，能在肾功能受损早期，较为敏感地反映肾小球滤过功能开始下降[8]。Cys C会影响半胱氨酸在体内的活性，通过干预中性粒细胞的吞噬与趋化作用来参与到机体的炎症反应中，并破坏血管内皮细胞进一步加重血管硬化的发生[9]，对DKD的病情发展有明显促进作用。尿素作为评估肾功能的常用指标，易受消化系统疾病、甲亢、手术、烧伤、急性传染病及各种原因导致的尿路梗阻等因素影响，且在DKD的早期阶段BUN、Scr大多处于正常范围，而血清Cys C值已经开始升高，并随着UAER水平的上升，Cys C值逐渐增大，可见Cys C在评估糖尿病肾病早期病变的相关指标中敏感性更高。国内多项研究表明，DKD患者的病情进展程度与Cys C浓度有明显正相关关系，比Scr、BUN能更好地反应GFR。综合以上分析可知，Cys C可以运用到糖尿病肾病的早期诊治中，且Cys C作为评判GFR的指标操作简便，临床实用性高，且具有较为理想的准确性。

根据国内多项研究[10-11]，在对T2DM患者体内血清Hcy和Cys C水平进行分析得出，DKD患者的血清Hcy和Cys C水平与DKD的分期存在正相关关系，高血清Hcy和Cys C可作为DKD患者的独立危险因素，与UAER值呈正相关。可见本研究得出的结论与上述研究结果基本一致。本研究通过对本院75例T2DM患者与45例健康体检对象进行分析得出研究结论：3组研究对象检测所得Hcy与Cys C数值，经比较差异有统计学意义（P＜0.05）。由此可以进一步推断出血清Hcy、Cys C水平与T2DM患者肾脏病变的程度明显相关，随着病情进展逐渐升高，因此在T2DM人群及已经发展为DKD的患者中，应积极对血清Hcy和Cys C定期监测，且两者联合检测的临床价值更高，若指标出现异常，应尽早综合评估病情，积极给予临床干预治疗，延缓病情的发展，降低病死率，该指标可弥补临床中对DKD早期病情评估依据不足的情况，对2型糖尿病肾病的早期诊疗有重要意义。