抗高血压药物基因多态性对呼伦贝尔地区三少民族高血压患者个体化治疗方案的参考价值

高菊英，刘丽宏，万子睿，李润堂，田 艳，赵 娜，赵 辉，邓丽梅，柴佳星，王淑玲，孙 莉

（1.满洲里市人民医院药剂科，内蒙古 满洲里 021400；2.北京朝阳医院药学部，北京 100020；3.满洲里市人民医院心血管内科，内蒙古满洲里 021400；4.满洲里市人民医院内科，内蒙古 满洲里 021400；5.满洲里市人民医院内分泌科，内蒙古 满洲里 021400）

我国呼伦贝尔地区“三少民族”是指鄂伦春族、鄂温克族和达斡尔族，由于长久以来的重油重盐的饮食习惯，该地区居民的高血压患病率逐年上升[1-2]。目前临床上对于高血压主要根据患者病情采用药物治疗，但血压达标率并不理想[3-4]。一直以来，精准选用降压药、提升高血压的控制率是临床追寻的目标[5-6]。通过基因检测技术可以预先了解机体基因相关位点的突变情况，从而指导医生快速选择适合患者的降压药物，对高血压的治疗具有理想的应用前景[7-8]。基于此，本研究通过对患者进行抗高血压药物基因检测，根据基因型调整治疗方案，探讨基因多态性对三少民族高血压患者个体化治疗方案的指导价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2019年9月 - 2021年3月在我院门诊就诊的176例呼伦贝尔地区三少民族高血压患者，其中鄂温克族66人，鄂伦春族57人，达斡尔族53人，所纳入三个民族的患者基线资料无统计学差异（见表1）。排除民族差异后，采用随机数字表法将患者随机分为试验组（n= 92）和对照组（n= 84），对照组患者根据医生的临床经验给药，试验组患者进行抗高血压药物基因（CYP2C9*3、AGTR1、CYP2D6*10、ADRB1、ACE）检测，按基因多态性分为WW型（野生纯合子）、WM型（突变杂合子）、MM型（突变纯合子）。

表1 患者基线资料Tab 1 Baseline data of patients

1.2 纳入排除标准

纳入标准：符合《中国高血压防治指南2010》中高血压的诊断标准[9]，连续3次非同日坐位收缩压（systolic blood pressure，SBP）140 ～ 179 mm Hg（1 mm Hg =0.133 kPa）和舒张压（diastolic blood pressure，DBP）90 ～ 109 mm Hg的轻中度原发性高血压患者，未服用过降压药。排除标准：患有糖尿病等内分泌疾病者；患有肾动脉狭窄及心、肝、肾功能不全者。本研究所有患者均知情并签署知情同意书，获我院伦理委员会批准（批件号：20190929）。

1.3 治疗方法

两组患者第1周均给予盐酸贝那普利片（北京诺华制药有限公司，规格：10 mg，10 mg，qd），第2周起试验组依据基因分型调整降压药物，WW型患者维持原剂量；WM型患者调整贝那普利给药剂量为15 mg，qd；MM型患者暂停贝那普利治疗，改为厄贝沙坦氢氯噻嗪片（杭州赛诺菲安特民生制药有限公司，规格：150 mg∶12.5 mg，1片，qd）。对照组维持原药物剂量，第3周对照组调整贝那普利剂量为15 mg，qd。第5周两组均加用CCB类药物非洛地平缓释片（阿斯利康制药有限公司，规格：5 mg，5 mg，qd）。

1.4 观察指标

①患者入院次日清晨空腹（禁食8 ～ 12 h）采集外周血标本5 mL，离心（3000 r·min<上标> -1上标，15 min）分离患者血清，检测TC、LDL-C、HDL-C、FPG以及TG水平；②采用酶电导率分析法及苦味酸法测定尿素氮及肌酐；③分析试验组患者的抗高血压药物基因多态位点分布情况，比较两组患者治疗前、治疗4周、治疗6周时的SBP、DBP水平；④记录两组患者的血压达标率，血压达标即SBP ＜ 140 mm Hg，DBP ＜ 90 mm Hg。

1.5 治疗依从性评估

患者治疗依从性调查采用唐红英编制的高血压治疗依从性量表[10]，量表分为遵医服药行为、不良服药行为、日常生活管理行为及烟酒嗜好管理行为四个维度。采用Likert 5级评分法，从“没有或极少时间”到“全部”，赋值1 ～ 5分，反向题则反向计分。

1.6 统计学方法

利用SPSS 23.0软件进行数据统计，计量资料均以均数±标准差表示，两组间比较采用t检验；计数资料使用百分数表示，组间比较采用χ2检验；非正态分布计量资料以中位数表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验，以P＜ 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

两组患者在性别、年龄、身高、婚姻状况、BMI、病程及生化指标等因素的差异均无统计学意义（P＞0.05），可进行对比，见表2。

表2 两组患者一般资料比较Tab 2 Comparison of general information of the two groups

2.2 患者的抗高血压药物基因多态位点分布

CYP2C9*3基因突变率为17.11%，AGTR1基因突变率为17.38%，CYP2D6*10基因突变率为60.87%，ADRB1基因突变率为66.30%，ACE基因突变率为63.04%。其中CYP2C9*3和AGTR1（1166A＞C）与与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂相关，CYP2D6*10和ADRB1（1165G＞C）与β受体阻滞剂相关，ACE是以基因突变的I/D为依据，是血管紧张素转化酶抑制剂的代表。试验组患者3类抗高血压药物的5个基因的多态性位点分布见表3。

表3 试验组的抗高血压药物基因多态位点分布Tab 3 Distribution of gene polymorphisms of antihypertensive drugs in experiment group

2.3 三少民族患者基因多态性分布比较

试验组中包含鄂温克族31人，鄂伦春族28人，达斡尔族33人，对比发现三个民族的患者中5个等位基因的分布差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表4。

表4 不同民族患者基因多态性分布比较.例（%）Tab 4 Comparison of the distribution of gene polymorphisms in different nationalities. case(%)

2.4 治疗前后相关指标比较

治疗4周和6周后，两组患者的SBP和DBP差异具有统计学意义（P＜ 0.05）。两组患者治疗依从性均有明显提高，治疗后试验组患者依从性高于对照组（P＜0.05），日常生活管理行为得分以及烟酒嗜好管理行为得分虽有所提升，但两组间差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 两组患者治疗前后相关指标比较Tab 5 Comparison of relevant indicators before and after treatment between the two groups

2.5 血压达标率

治疗4周后，试验组有72例（78.26%）患者血压达标，对照组有44例（52.38%）患者血压达标；治疗6周后，试验组有89例（96.74%）患者血压达标，对照组有62例（73.81%）患者血压达标，两组比较差异有统计学意义（P＜ 0.05）。

2.6 不良反应发生率

连续治疗30 d后，试验组患者不良反应发生率为10.87%（10/92），对照组为22.62%（19/84），P＜ 0.05；治疗60 d后，试验组患者不良反应发生率为7.61%（7/92），对照组为20.24%（17/84），P＜ 0.05，治疗90 d后，两组不良反应发生率均下降，试验组明显低于对照组（5.43%vs17.86%，P= 0.009）。

3 讨论

近年来研究[10]表明三少民族的高血压患病率逐年上升，因此寻找合适的个体化治疗方案至关重要[11-13]。药物治疗是控制血压最有效的措施，而临床实践发现[14]，不同高血压患者使用同一类型抗高血压药物产生的疗效和不良反应存在一定差异。研究[15]表明，药物相关受体和代谢酶的不同是产生疗效差异的最主要原因，而当编码这些蛋白的基因发生缺失或突变时，药物的受体敏感性和酶的活性就会发生变化[16-17]。因此，可根据患者基因相关位点的突变情况来精准选择最适合患者的降压药物，这为临床治疗高血压开辟了一种高效且安全的治疗途径。

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，通过阻断AngⅡ效应降低血压，主要代谢酶为CYP2C9。CYP2C9的基因多态性可以影响代谢酶的活性[18]，本研究中检测出CYP2C9*3突变率为17.11%，与既往研究相符[19]。当发生CYP2C9*3突变时，代谢酶的活性下降，导致药物代谢速度减慢，血药浓度升高，降压效果增强。因此，与WW型患者相比，CYP2C9*3突变的患者应适当减少药量[20]。β受体阻滞剂能选择性与β肾上腺素受体结合，从而拮抗神经递质和儿茶酚胺对β受体的激动作用，主要通过CYP2D6代谢。CYP2D6基因多态性具有明显的种族差异，白种人以CYP2D6*4为主，非洲人以CYP2D6*17为主，亚洲人主要以CYP2D6*10为主[21]，本研究中CYP2D6*10的突变率为60.87%，与于涛等[22]报道中的基因分布频率相似。CYP2D6*10突变同样可导致代谢酶的活性降低，从而使血药浓度升高，降压效果增强，应适当减少药量，避免药物蓄积而增加不良反应。

AGTR1（1166A＞C）与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂相关，其MM基因型较WM、WW基因型而言，对ARB的反应性更强，降压效果更好，但其突变率极低[23]，在本研究中未发现MM基因型。ADRB1（1165G＞C）与β受体阻滞剂相关，相关研究显示[24]，MM型受体敏感性升高，β受体阻滞剂的降压效果更好，WM型受体敏感性正常，药效正常；WW型受体敏感性下降，药效略差。本研究中ADRB1基因突变率为66.30%，表明一半以上的患者受体敏感性升高，表现出更好的治疗效果。ACE基因可控制血管紧张素转换酶，当基因发生突变时，WW基因型患者血清中ACE水平明显高于MM、WM型患者，提示WW基因型患者使用ACEI类药物具有更好的治疗效果。试验组经过4周和6周的治疗，SBP、DBP、TC和TG显著低于对照组，且患者治疗后的血压达标率高于对照组，这说明在治疗过程中通过基因型有针对性的调整用药量相比于传统治疗具有明显优势，这主要是由于这种个体化的治疗方案缩短了临床的观察时间，医生可根据基因检测快速且精准的对给药剂量和治疗方案进行调整，从而提高了降压的效率以及治疗后的血压达标率。此外，在治疗过程中，试验组患者的不良反应发生率明显低于对照组，提示通过基因型进行治疗相比于传统治疗具有更好的安全性。

综上所述，在基因检测指导下调整降压药剂量与类型能有效提高患者血压达标率，可以为呼伦贝尔地区三少民族高血压患者个体化治疗提供精准指导，提高患者的服药依从性，降低药品不良反应发生率，提高治疗效率。