1,7-庚二酸二甲酯的合成及抗氧化活性研究

林惠舒 杜睿 田玉红 汪煦 周旭凯 陆瑶

摘   要：以2-碘苯酚、2'-溴-3-氯苯乙酮和丙烯酸甲酯为原料，通过迈克尔加成反应合成一种新型1，7-庚二酸二甲酯衍生物，并探究反应溶剂、反应温度及碱对该产物收率的影响。结果表明，当以二甲基亚砜为反应溶剂，碳酸钾为碱，反应温度为85 ℃时，产物收率最优。此外，对产物进行了抗氧化活性测试，结果显示，ABTS+·的清除活性与产物浓度呈正相关关系，当样品浓度为0.080～0.639 mg/mL时，其对ABTS+·的清除率为13.07% ～ 50.65%。

关键词：1，7-庚二酸二甲酯;无过渡金属催化;高分辨质谱（HRMS）;核磁共振（NMR）;抗氧化活性;表征

中图分类号：TQ221;O623.61           DOI：10.16375/j.cnki.cn45-1395/t.2022.03.014

0    引言

庚二酸酯是一種重要中间体，在药物化学、合成化学以及材料化学中有着广泛的应用[1-8]，近年来其合成方法备受关注。孙予罕等[9]使用氧化锌和氧化镁等金属催化剂将碳酸二甲酯和环己酮合成庚二酸二甲酯，而在这一合成过程中所使用到的金属催化剂会残留在目标产物中，导致目标产物存在生物学毒性;吴都督等[2]利用环己酮和碳酸二甲酯（DMC）在260 ℃反应温度下合成庚二酸二甲酯，此法需要在高温条件下进行，反应条件相对苛刻;庞茂平等[10]将硝基甲烷和丙烯酸甲酯在季铵碱催化下通过多步迈克尔加成反应合成γ-硝基庚二酸二甲酯，反应时间为24 h，所得庚二酸二甲酯产率可达85%，但是反应过程较为复杂且耗时;康从民等[11]采用绿色常见的原料合成4-苯甲酰基-1，7-庚二酸二甲酯，反应收率为21.8%，该方法收率过低。由此可见，目前合成1，7-庚二酸二甲酯的方法存在反应条件苛刻、使用贵金属催化、副产物多、反应过程冗繁等缺点，因此亟需一种绿色低成本且收率高的合成方法来解决这一问题。

无过渡金属参与的反应逐渐被认为是有机合成中不可缺少的工具[12-13]，它不仅成本低、环境友好，而且可以避免杂环产物中潜在的过渡金属污染[14]。而在金属催化反应中，杂原子可以和金属催化剂配位，导致金属催化剂残留，这不仅会影响产物抗氧化活性的评价，还会产生生物毒性，从而限制了该产物在金属残余敏感领域如药物化学中的应用[15-17]。而本实验合成化合物具有多个氧原子，若采用金属催化合成则会大大提高目标产物的毒性，所以本实验所用到的无金属催化方法避免了这一问题，使目标产物在清除自由基时免于金属残留的 影响。

通常情况下，机体内的自由基浓度较低，不会对机体造成损伤，并且机体中的抗氧化酶可使自由基的产生和消除处于动态平衡[18]。但当这个平衡被打破时，机体所产生的过量自由基就无法通过自身防御机制清除，从而导致机体发生氧化损伤，诱发多种疾病，如皮肤癌、血栓癌症、肝脏损伤等[19]。1，7-庚二酸二甲酯作为一种具有抗氧化剂发展潜力的物质，可以协助机体维持自由基平衡。基于此，本文进一步研究了1，7-庚二酸二甲酯的抗氧化活性，这对于合成潜在的抗氧化剂具有重要意义。

基于张伯儒[17]对无金属催化反应的探索，在本研究中，发现了一种操作简便、反应条件温和的无过渡金属催化合成1，7-庚二酸二甲酯的方法，见      式（1）。

1    实验部分

1.1   仪器与试剂

仪器：400 MHz或500 MHz Bruker Avance 超导核磁共振仪（布鲁克公司），Exactive质谱仪（赛默飞世尔科技公司），722S 型可见分光光度计（上海仪电分析仪器有限公司）。

试剂：2-碘苯酚（98%），2'-溴-3-氯苯乙酮（≥96%），丙烯酸甲酯（99%+），2，2'-联氨-双（3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸）二胺盐自由基（ABTS+·）（分析纯），乙醇（分析纯），维生素C（VC，分析纯），叔丁基对苯二酚（TBHQ，分析纯）。

1.2   实验方法

将0.5 mmol 2-碘苯酚，0.5 mmol 2'-溴-3-氯苯乙酮，1.0 mmol丙烯酸甲酯和3当量的碱加入2.0 mL溶剂中，在空气氛围中加热搅拌，并控制温度在60～90 ℃，反应4 h，反应过程中进行薄层色谱（thin layer chromatography，TLC）监测。反应结束后，用水稀释（30 mL），乙酸乙酯重复萃取3次     （3 × 30 mL）。结合的有机层用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。在真空下除去溶剂。残渣经闪速柱层析纯化得到4-（3-氯苯甲酰基）-4-（2-碘苯氧基）-1，7-庚二酸二甲酯，其中固定相为0.048～0.074 mm的硅胶，流动相为石油醚-乙酸乙酯。

1.3   反应条件的优化

本试验采用控制变量法，对反应溶剂、碱以及反应温度3个因素进行最优反应条件的筛选。

1.4   抗氧化活性的测定

采用ABTS自由基阳离子（ABTS+·）清除法测定样品的抗氧化性能。以无水乙醇为溶剂，在0.080～0.639 mg/mL浓度范围内，将样品配制成梯度浓度的溶液，在避光环境下保存。将2.45 mmol/L过硫酸钾溶液和7 mmol/L的ABTS+·溶液等体积混合，置于常温避光环境中24 h，制得ABTS+·母液;在734 nm处，将ABTS+·母液用无水乙醇稀释至其吸光度为（0.70 ± 0.002），制得ABTS+·工作液;分别取不同浓度的样品各2 mL放于具塞试管中，加入    2 mL ABTS+·工作液，使其混合均匀，在避光环境中反应6 min后，在734 nm处测定其吸光度（[Ai]），以2 mL无水乙醇与2 mL ABTS+·工作液的反应体系为控制组，并在734 nm处测其吸光度（[A0]），实验重复3次并取平均值[20-22]。

以TBHQ和VC作为阳性对照，其中TBHQ浓度范围为0.750～3.000 μg/mL，VC浓度范围为0.750～3.500 μg/mL。ABTS+·清除能力（[S]）的计算公式为：

[S=A0-AiA0×100%] .              （2）

2    结果与分析

2.1   反应条件的优化

2.1.1   溶剂对反应收率的影响

2-碘苯酚0.5 mmol，2'-溴-3-氯苯乙酮0.5 mmol，丙烯酸甲酯1.0 mmol，3当量的碳酸钾，溶剂2.0 mL，反应温度为85 ℃，在空气氛围下反应 4 h，对甲苯、1，4-二氧六环、乙腈、二氯乙烷、  N， N-二甲基甲酰胺、N， N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜等7种溶剂进行了最佳反应溶剂的筛选，结果见表1。溶剂在化学转化和反应介质中起到关键作用，其通过传热和分子间力控制反应底物之间的相互作用，并在溶质周围形成溶剂化壳[23]。从表1可以看出，反应溶剂为乙腈时反应不发生，推测乙腈不利于丙烯酸甲酯的活化，从而导致中间体5（1-（3-氯苯基）-2-（2-碘苯氧基）乙烷-1-酮）难以进一步与丙烯酸甲酯反应生成目标产物4（1，7-庚二酸二甲酯）;反应溶剂为二甲基亚砜时反应收率最大，达到87%，相较于甲苯或者1，4-二氧六环溶剂，二甲基亚砜可能对丙烯酸甲酯存在活化作用[24]，使其转化率提高，因此二甲基亚砜为该反应最佳的反应 溶剂。

2.1.2   碱对反应收率的影响

以二甲基亚砜为反应溶剂，其余反应条件同2.1.1，探究碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、三乙胺和氢氧化钠6种碱对目标产物4收率的影响，结果见表2。由表2所示，叔丁醇鉀、叔丁醇钠、叔丁醇锂、三乙胺和氢氧化钠不利于反应产物的生成，其中以三乙胺作为碱时反应收率最低，可能因为三乙胺促使部分目标产物水解成三乙胺的羧酸盐，故采用三乙胺作为碱进行反应时，所得到的收率最低;当以碳酸钾作为碱时反应收率最大，达到87%，可能因为碳酸钾有利于中间体5中氢原子的掘除，生成碳负离子，使中间体5和两分子丙烯酸甲酯发生迈克尔加成，生成目标产物4。此外，从经济和化学角度来看，碳酸钾价格低廉、通用且安全，故该反应最佳的碱为碳酸钾。

2.1.3   温度对反应收率的影响

以碳酸钾为碱，二甲基亚砜为反应溶剂，其余反应条件同2.1.1，考察温度对目标产物4收率的影响，结果见表3。由表3可见，在60～85 ℃的温度范围内，随着温度的升高，反应物分子的扩散速率逐渐增加，反应速率加快使反应收率升高，推测此时反应主要为动力学控制，当反应温度达到85 ℃时，有利于目标产物的生成，同时抑制中间体及其他副产物的生成，反应收率为87%。当反应温度继续升高至90 ℃，平衡常数减小对反应的影响大于分子扩散速率增加的影响，因此反应收率出现下降，推测此时热力学因素占主导作用，所以反应温度以85 ℃为宜。

2.2   可能的反应机理

推测K2CO3催化2-碘苯酚、2'-溴-3-氯苯乙酮和丙烯酸甲酯合成1，7-庚二酸二甲酯的反应机理为：K2CO3与2-碘苯酚反应生成KHCO3和2-碘苯酚钾（式（3））;2-碘苯酚钾和2'-溴-3-氯苯乙酮发生取代反应，生成中间体5和KBr（式（4）），中间体5进一步与两分子丙烯酸甲酯发生迈克尔加成反应生成目标产物4（式（5）），同时伴随着催化剂K2CO3的还原（式（6））。

2.3   HRMS和NMR表征

图1为产物的高分辨质谱，其数据分析如下：HRMS（ESI）m/z： calcd for C22H23ClIO6 [M+H]+ 545.022 8; found 545.021 7。主要质谱峰有：545，546，547。其中545处为[M+H]+，是分子离子峰;546处为[M+2H]2+，547处为37Cl的同位素峰。

图2为产物的核磁共振氢谱，其数据分析如下：1H NMR （400 MHz， CDCl3， δ），δ：8.16～8.08 （m， 2H）， 7.74 （dd， J = 7.8， 1.6 Hz， 1H）， 7.45～7.42 （m， 1H）， 7.28 （t， J = 7.9 Hz， 1H）， 7.03～6.97 （m， 1H）， 6.64～6.60 （m， 1H）， 6.43 （dd， J = 8.3， 1.0 Hz， 1H）， 3.60 （s， 6H）， 2.59～2.43 （m， 4H）， 2.40～2.32 （m， 4H），其中δ = 7.26的峰为CDCl3的溶剂峰，δ = 3.60的峰为二甲酯端基甲基的峰，δ = 2.59～2.43和δ = 2.40～2.32的峰为4个亚甲基的峰，其余化学位移的峰为2个苯环上的峰。

图3为产物的核磁共振碳谱，其数据分析如下：13C NMR （101 MHz， CDCl3， δ），δ：197.6， 170.9， 151.0， 138.4， 133.7， 133.1， 131.8， 128.2， 127.9， 127.4， 126.0， 122.0， 113.3， 86.8， 86.5， 50.0， 26.8， 26.2，其中δ = 77.0的峰为CDCl3的溶剂峰，δ = 197.6为与苯基相连羰基中碳的峰，δ = 170.9的峰为与另一苯基相连醚基端碳的峰，δ = 151.0为酯基中碳的峰，δ = 50.0为二甲酯端基甲基中碳的峰 ，δ = 26.2和δ = 26.8为4个亚甲基中碳的峰，这4个C两两分别共处于同一化学环境中，其余化学位移的峰为2个苯环上碳的峰。

2.4   抗氧化活性研究

ABTS+·是一种水溶性的合成自由基，具有特殊的蓝绿色，其性质相对稳定，可用于具有抗氧化性能的极性和非极性化合物清除能力的测定[25]。当其与H·供体反应时，会导致ABTS+的形成，然后在734 nm处使溶液的颜色由深变浅至无色，颜色变化越显著，表明其特征吸光度值越小，抗氧化能力越强[26]。

利用ABTS+·自由基清除法对所得产物的抗氧化性能进行分析和评价，图4为不同浓度下样品与阳性对照（TBHQ和VC）的清除率。由图4可知，样品对ABTS+·的清除效果与浓度呈正相关关系，清除率随着样品浓度的增大而增大。实验浓度下样品对ABTS+·的清除率为13.07%～50.65%。

3    结果与讨论

在本研究中，采用无过渡金属催化的方法将2-碘苯酚、2'-溴-3-氯苯乙酮和丙烯酸甲酯合成1，7-庚二酸二甲酯，探究了反应溶剂、碱和反应温度这3个因素对反应收率的影响，同时采用HRMS和NMR对目标产物进行了表征。此外，通过测定合成产物对ABTS+·自由基的清除率来评定其抗氧化活性。

1）实验结果表明本实验最优反应条件为：二甲基亚砜为反应溶剂，碳酸钾为碱，反应温度为85 ℃，反应4 h，最高收率达到87%，且实验操作简便，原料廉价易得，是当下较好的方案。本研究为1，7-庚二酸二甲酯的合成提供了一种无金属催化的方法，避免了其在药物合成应用中受到金属离子存在的限制。

2）抗氧化活性测定实验结果显示，该产物对ABTS+·的清除率与其浓度呈正相关关系，其抗氧化能力随着浓度的增加而增强。当样品浓度为0.080～0.639 mg/mL时，其对ABTS+·的清除率为13.07%～50.65%，表现出良好的抗氧化活性，具有发掘为潜在的新型抗氧化剂的应用前景。由于目标产物含有3个羰基，而羰基作为吸电子基，其吸电子性质本身有助于抗氧化机理中通过共振形式稳定自由基，同时，羰基可以作为配位基团与金属离子进行螯合，从而阻断Fenton系统中自由基的         生成[27]。

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Synthesis and antioxidant activity of 1，7-heptanedioate dimethyl ester

LIN Huishu， DU Rui， TIAN Yuhong* ， WANG Xu， ZHOU Xukai， LU Yao

（School of Biological and Chemical Engineering， Guangxi University of Science and Technology，

Liuzhou 545006， China）

Abstract： A novel 1，7-heptanedioate dimethyl ester derivative was synthesized from 2-iodophenol， 2'- bromo-3-chloroacetophenone and methyl acrylate by Michael addition reaction. The effects of reaction solvent， reaction temperature and base on the yield of the product were investigated. The results showed that the yield of the product was optimum when dimethyl sulfoxide was used as the reaction solvent， potassium carbonate as the base and the reaction temperature was 85 ℃. In addition， the antioxidant activity of the product was tested. The results showed that the scavenging activity on ABTS+· was positively correlated with the concentration of the product. The scavenging rate of the sample on ABTS+· was 13.07% ～ 50.65% in the concentration range of 0.080 ～ 0.639 mg/mL.

Key words： 1，7-heptanedioate Dimethyl Ester; transition-metal-free catalysis; high resolution mass spectrometry （HRMS）; nuclear magnetic resonance（NMR）; antioxidant activity; characterization

（責任编辑：于艳霞）