中晚期大肠癌中医证型与凝血指标的相关性*

王巍东，王晶晶，李闯，张卫群，翟建丽

1.新乡医学院第三附属医院，河南 新乡 453000；2.新乡医学院第一附属医院，河南 卫辉 453100

据世界卫生组织统计，大肠癌在所有癌症中发病率位居第3位，病死率位居第2位[1]。我国大肠癌发病率在所有癌症中位居第3位，死亡率位居第5位[2]。目前，大多恶性肿瘤患者普遍存在血液高凝状态，而血液高凝状态又称血栓前状态。它是由多种病理因素引起的机体血管内皮细胞损伤、凝血及体内抗凝系统等功能失调，导致血液出现高凝状态而形成血栓的一种病理状态[3]。而血栓栓塞性疾病又是恶性肿瘤患者常见的并发症和死亡原因[4]。因此，关于恶性肿瘤高凝状态的研究也越来越受到重视。血瘀证是恶性肿瘤患者常见的临床证候，而血瘀证又与恶性肿瘤血液高凝状态相似，与患者久病卧床致脉络损伤、情志内伤、外感六淫等密切相关[5]。目前，临床还未能明确阐释出中医证型与凝血指标变化的相关性，并且辨证论治亦无统一的评判标准。因此，为了提高中医辨治的完整性和准确性，明确中医证型与凝血指标的联系，本研究从临床常用凝血指标为主要方面入手，结合临床患者中医证型，探讨凝血指标与中晚期大肠癌中医证型的相关性，以期为中医辨治中晚期大肠癌提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2020年6月至2021年12月新乡医学院第三附属医院收治的100例中晚期大肠癌患者，男70例，女30例；年龄38～86岁。

1.2 西医诊断标准依据《结直肠癌诊疗规范(2015年版)》中的诊断标准，所有肿瘤分期均按照相应肿瘤最新版的肿瘤TNM分期执行。

1.3 中医证型诊断标准依据《恶性肿瘤中医诊疗指南(2014年版)》中有关结直肠癌的5个中医辨证分型标准进行辨证，由副主任医师及以上职称的中医师根据辨证标准最终确定，分为以下5个证型：气滞血瘀证、气血两虚证、脾肾阳虚证、肝肾阴虚证、湿热蕴结证。

1.4 病例纳入标准(自拟)①符合上述西医诊断标准和中医证型诊断标准；②年龄>18周岁；③TNM分期为Ⅲ、Ⅳ期，术后复发、转移或失去手术机会未手术者，近1个月内未行放化疗。

1.5 病例排除标准(自拟)①非原发性大肠癌，诊断不明确者，同时并存其他原发性肿瘤；②严重的血液系统疾病，患有活动性脑血管病变；③妊娠、哺乳期妇女或患有精神障碍者；④ 严重肝或肾功能不全；⑤ 1个月内接受抗凝治疗和(或)抗血小板治疗。

1.6 凝血指标检测采用浓度为109mmol·L-1枸橼酸钠0.3 mL的真空抗凝管采集受试者2.7 mL空腹静脉血，离心后取上清乏血小板血浆用于测定，采用希森美康公司CS5100全自动凝血分析仪检测凝血指标：凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、国际标准化比值(international normalized ratio，INR)、纤维蛋白原水平(fibrinogen，FIB)、凝血酶时间(thrombin time，TT)、凝血酶原活动度(prothrombin activity，PTA)、D-二聚体(D-dimer，D-D)、纤维蛋白降解产物 (fibrin degradation product，FDP)。

1.7 统计学方法采用Excel表格建立患者数据库，采用SPSS 21.0软件进行数据分析，计数资料和分类计数资料采用卡方检验；计量资料先确定数据是否服从正态分布，服从正态分布采用t检验，不服从正态分布采用单因素方差分析(ANOVA)或多个独立样本非参数检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 大肠癌患者性别、年龄分布情况100例大肠癌患者中男70例(70%)，女30例(30%)；年龄38～86(58.97±12.25)岁，其中发病年龄主要集中在 41～80岁，占 58.5%。经统计分析，不同性别中年龄分布符合正态分布，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 中晚期大肠癌性别、年龄分布情况 例

2.2 大肠癌患者中医证型分布情况100例大肠癌患者中医证型分布：气滞血瘀证35例(35%)，气血两虚证30例(30%)，湿热蕴结证15例(15%)，肝肾阴虚证13例(13%)，脾肾阳虚证7例(7%)，详见表2。

表2 大肠癌患者中医证型分布情况 例

2.3 大肠癌中医证型与凝血指标的相关性分析各中医证型组间比较，APTT(P=0.002<0.05)、TT(P=0.004<0.05)、FIB(P=0.000<0.05)，详见表3。

表3 中医证型与凝血指标的相关性

2.4 大肠癌不同中医证型与凝血指标的关系经统计分析，肝肾阴虚证与FIB呈负相关(OR=0.121，P=0.003<0.05)；气滞血瘀证与APTT呈正相关(OR=1.274，P=0.000<0.05)；气滞血瘀证与TT呈负相关(OR=0.369，P=0.001<0.05)；气滞血瘀证与FIB呈正相关(OR=13.541，P=0.000<0.05)；气滞血瘀证与D-D呈正相关(OR=1.182，P=0.045<0.05)；湿热蕴结证与TT呈正相关(OR=2.119，P=0.015<0.05)；湿热蕴结证与FIB呈负相关(OR=0.144，P=0.002<0.05)，详见表4。

表4 大肠癌不同中医证型与凝血指标的关系

3 讨论

3.1 大肠癌中医证型大肠癌的病因病机复杂。孙桂芝认为，大肠癌病因病机为脾肾亏虚，正气不足，湿热蕴毒，结聚于内，最终致肿毒结聚大肠而成[6]。蒋益兰指出，大肠癌晚期可见脾虚血亏证、湿热内蕴证、脾胃虚寒证、脾虚下陷证及瘀毒内结证等[7]。《古今医鉴》指出：“夫肠者，大便下血也。又谓肠风、脏毒是也……肠风斜气入脏。”或因久病体虚，脏腑精气亏虚，癌毒趁虚侵淫，无力抗邪，加重或诱发病理产物凝结阻滞，终致成块。《诸病源候论》曰：“积聚由阴阳不和，脏腑虚弱，受于风邪，搏于脏腑之气所为也。”而本研究发现，100例中晚期大肠癌患者的中医证型以气滞血瘀证、气血两虚证为主，也间接佐证了因虚致瘀，以正气虚损为内因，邪毒入侵为外因，两者相互影响，大肠传导失司，日久则积生于内，发为大肠癌。因此，气虚和毒瘀并见[8]。血瘀则血流不畅而为瘀，血瘀既是正虚、癌毒引发的结果，也是诱发机体正气消耗、癌毒聚集的因素[9]。瘀血、湿热毒邪、外感寒邪为大肠癌之邪实，而脾肾不足、气血亏虚是发病之正虚[10]。

3.2 中晚期大肠癌中医证型与凝血指标相关性中医认为，恶性肿瘤血液高凝状态属血瘀证范畴，以血液流变学、微循环障碍、血凝状态的变化为病理基础，合并各种因素导致瘀血内阻、血行不畅所表现的证候。而瘀血的本质是“凝滞内结之血”“离经之血”“污秽之血”，是指“血行失度”，即血在脉中循行流动失去正常的度，其临床表现为唇舌青紫、固定刺痛、肿块、脉沉涩等。这与高凝状态“浓、黏、凝、聚”的临床特征有着共同的病理基础。瘀血除了与血液循环和微循环障碍、血栓形成、血液流变性异常等有关外，还与癌细胞可以表达肿瘤促凝素、组织因子等多种促凝物质，使血液处于高凝血状态有关[11-12]，临床上常有静脉血栓栓塞症状的发生[13]。而本研究不仅证明了这一点，还发现了凝血障碍、出血倾向等。随着肿瘤病情的发展，无论是疾病本身还是肿瘤的相关治疗都会导致机体凝血功能的变化。虽然很多肿瘤患者长时间存在凝血功能的异常，但临床表现不明显，医生只有通过凝血指标才能判断患者的凝血状态。目前，凝血八项是国内大部分检验实验室必备的检查项目，本研究亦采用了凝血八项作为观察指标。

在凝血过程中，APTT和PT可反映机体内源、外源凝血途径。TT能够反映在凝血酶作用下纤维蛋白原转变过程，而FIB是纤维蛋白的前体，从可溶性纤维蛋白原能够转变为不溶性纤维蛋白，从而使血液发生凝固[14]。D-D可反映体内的高凝状态，当机体内发生血栓栓塞时，其水平明显升高[15]。笔者在各组中医证型与凝血指标的相关性中发现：APTT(P=0.000<0.05)以脾肾阳虚证时间最短，虽然与杨小蓉等[16]研究的中医证型一致，但结论有一些差异，这可能因为原发疾病不同。TT(P=0.000<0.05)以气滞血瘀证时间最短，FIB(P=0.000<0.05)以气滞血瘀证升高最为明显，所以气滞血瘀证患者更易发生高凝状态；为了验证其对应的凝血指标关系进一步进行了比较，发现气滞血瘀证与TT呈负相关(OR=0.369，P=0.001<0.05)；与FIB呈正相关(OR=13.541，P=0.000<0.05)；与D-D呈正相关(OR=1.182，P=0.045<0.05)。这与以往研究相符，说明本实验研究结果可靠[17-21]，进一步验证了中晚期大肠癌患者TT时间缩短，FIB和D-D升高时更易发生气滞血瘀证。而气滞血瘀证与APTT呈正相关(OR=1.274，P=0.000<0.05)，这可能与纳入的病例有关，也可能与未纳入纠正试验而剔除其他因素有关。肝肾阴虚证与FIB呈负相关(OR=0.121，P=0.003<0.05)，表明随着病情的加重、FIB水平较低，则更可能出现肝肾阴虚证，这一结果与以往研究相符[17]。湿热蕴结证与TT呈正相关(OR=2.119，P=0.015<0.05)，与FIB呈负相关(OR=0.144，P=0.002<0.05)，表明中晚期大肠患者TT时间延长、FIB降低时应考虑湿热蕴结证，这一研究结果与以往研究略有差异[22]，可能与原发疾病不同相关，但进一步证实了湿热蕴结证凝血指标以低凝为主。

综上所述，中晚期大肠癌患者大多处于凝血功能异常状态，且凝血功能的变化与中医证型具有很大的相关性。中医辨证分型的客观化是近年来学者们研究的热点，本研究旨在为中医辨证分型的客观化提供临床依据。但本研究的病例数较少，后续研究将收集尽可能多的病例进行分析，并且加入更多的凝血指标或采用新技术新方法进行检测，增加更多的中医辨证分型的量化指标[23]，最终实现中医辨证分型的个性化精确诊断和为临床提供更加精确的分型治疗[24]。