肌骨系统中运动干预肌肉与骨骼交互功能的机制研究进展

徐帅 徐道明 沈飞

摘 要：肌肉和骨骼属于内分泌器官，具有交互作用，共同构成肌骨系统。基于肌骨系统的整合性生物学机制，肌肉分泌因子作用于骨骼组织，肌肉分泌因子对骨细胞、成骨细胞和破骨细胞具有调节作用，并通过运动刺激刺激骨生成，抑制骨吸收。骨骼分泌因子作用于肌肉组织，骨骼分泌因子对肌肉质量和肌肉功能具有调节作用，并通过运动刺激提高肌肉质量，缓解肌肉流失。研究基于整合生物学研究视角，经肌骨系统理论挖掘肌肉和骨骼在交互机制中的功能作用，以运动干预为应力性刺激手段，对肌肉分泌因子与骨骼分泌因子的传递功能进行分析，为运动改善肌骨系统提供新思路，为促进和保持肌肉与骨骼的健康发展提供理论支持。

关键词：肌骨系统;肌肉;骨骼;运动;交互作用

中图分类号：G804.2   文献标识码：A  文章编号：1006-2076（2022）02-0091-09

Research Progress in the Mechanism of Exercise Intervention in the Interactive Function of Muscle and Bone in the Musculoskeletal System

XU Shuai1，XU Daoming2，SHEN Fei3

1. Institute of P.E.， Huaiyin Normal University， Huai'an 223300， Jiangsu， China; 2. Dept. of Acupuncture and Rehabilitation， Affiliated Hospital of Nanjing University of Traditional Chinese Medicine， Nanjing 210029， Jiangsu， China; 3. Institute of P.E.， Jiangsu Normal University， Xuzhou 221116， Jiangsu， China

Abstract： Muscle and bone are endocrine organs that interact to form the musculoskeletal system. Based on the integrated biological mechanism of the musculoskeletal system， muscle secreted factors act on bone. Muscle secreted factors have regulatory effects on osteocytes， osteoblasts and osteoclasts， and stimulate osteogenesis and inhibit bone resorption through exercise stimulation. Skeletal secreted factors act on muscle， and skeletal secreted factors have a regulatory effect on muscle mass and muscle function， and improve muscle mass and relieve muscle loss through exercise stimulation. Based on the perspective of integrative biology research， this paper explores the functional role of muscle and bone in the interaction mechanism through the theory of musculoskeletal system. And uses exercise intervention as a stress stimulation method to analyze the transmission function of muscle secreted factors and bone secreted factors. Exercise provides new ideas for improving the musculoskeletal system to promote and maintain healthy muscle and bone development.

Key words：musculoskeletal system; muscle; skeleton; exercise; interactive function

肌肉和骨骼作为关系紧密的毗邻性结构组织，均从中胚层发育而来，共同决定机体组织含量，以此达到共调控的平衡发展状态[1]。在机体发育、成长和衰老过程中，肌肉和骨骼可形成复杂性结构——肌肉骨骼单元，由此构建出肌骨系统（Musculoskeletal System， MS）学说。肌骨系统主要由骨骼、肌肉、肌腱、韧带和关节软骨组成，在物理和机械中相互作用，以确保机体运动、肌骨代谢和体内平衡。其中肌肉和骨骼对机能代谢具有相互影响的特殊作用，并支持机体站立、功能活动以及保护重要器官等。骨骼提供稳定性，通過肌腱和韧带等结缔组织与其他骨骼和肌肉相关联。肌肉将骨骼固定并允许运动活动[2]。肌肉骨骼单元发生过程中，肌肉质量下降和肌肉力量减弱时，伴随骨量减少现象。骨骼质量下降和骨密度（Bone Mineral Density， BMD）下降会诱发肌肉衰减发生。肌肉和骨骼除存在解剖学和生理学的相互影响外，运动刺激水平对肌肉和骨骼质量的变化亦存在着关联作用，其低强度力学信号对肌肉和骨骼的合成均有促进作用[3]。EF1E75D4-20DC-4ED4-A497-2DE08B31D4E8

运动干预肌肉与骨骼交互功能机制对肌骨系统具有重要调节作用，肌肉和骨骼作为最直接感知运动的靶器官，通过其内分泌、旁分泌和自分泌功能共同参与机体组织器官的能量代谢调控作用[4]。肌骨系统机制中，肌源性分泌因子包括肌抑素（Myostatin， MSTN）、鸢尾素、基质金属蛋白酶2（Matrix Metalloproteinase-2， MMP2）、β-氨基异丁酸（Beta-Aminoisobutyric Acid， BAIBA）、胰岛素样生长因子1（Insulin Like Growth Factor-1， IGF-1）以及成纤维细胞生长因子2（Fibroblast Growth Factor-2， FGF-2）等。骨骼作为骨内分泌系统（Bone Endocrine System）可分泌骨骼素（Osteocalcin， OCN）、成纤维细胞生长因子23（Fibroblast Growth Factor 23， FGF23）和脂质蛋白2（Lipocalin-2， LCN2）共3种特定激素[5]。除此以外，骨源性分泌因子还包括成纤维细胞生长因子9（Fibroblast Growth Factor-2， FGF-9）、前列腺素E2（Prostaglandin E2， PGE2）、转化生长因子β（Transforming Growth Factor β， TGF-β）和NF-Κβ受体活化因子配体（Receptor for Activation of Nuclear Factor Kappa β Ligand， RANKL）等。基于整合生物学思路，本研究通过梳理肌肉与骨骼之间的分子机制联系，探寻和整合相关调节因素，以期为运动改善肌骨系统提供新的思路和研究方向。

1 肌肉和骨骼交互机制

在传统意义上，肌肉骨骼单元维持肌肉对骨骼负载作用以及骨骼为肌肉提供附着位点的简单机械功能。除此以外，肌骨系统作为复杂的交互性结构，肌肉和骨骼通过自分泌、旁分泌和内分泌机制发挥交互作用。2012年7月，由美国国立卫生研究院（NIH）和美国骨矿盐研究协会（ASBMR）主办的会议交流了关于肌骨交互作用的最新研究结果和假设，试图促进肌肉和骨骼两个不同研究领域的交流。在过去的数十年，肌骨交互研究受到广泛关注，相关主题论文呈指数增长（见图1）。研究表明，肌肉和骨骼的功能活动通过交互机制相互影响，在发育和衰老过程中发挥重要作用[6]。

在治疗骨折模型中，与未覆盖肌肉瓣的骨折部位相比，覆盖肌肉瓣的骨折部位表现出更快的愈合度以及更低的感染率。由此引入肌骨交互的相关研究，尤其是在肌少症（Sarcopenia）和骨质疏松症（Osteoporosis）的关联性研究中，越来越多的证据支持肌肉和骨骼之间存在分子耦合和细胞交互机制，为更好地建立精确的因果关系，逐步提出了共发病机制：肌少-骨质疏松症（Sarco-osteopenia）或肌骨共减综合症（Osteosarcopenia）[6]。肌肉与骨骼之间可进行相互调节在于肌肉和骨骼都是高度血管化的组织。肌纤维由1条动脉和2条静脉供应并由1条神经支配，肌纤维形成束并被肌束膜结缔组织包绕。在每个肌周膜内的肌纤维，周围是一层薄的结缔组织，主要由I型和III型胶原组成，称为肌内膜。而肌内膜中肌纤维浸泡在营养丰富的液体中[3]。骨骼具有内分泌特性，骨骼中的骨单元中心含有神经、动脉和静脉，骨组织内毛细血管与循环系统中血流相通，形成高度分化的血管形态，骨细胞存在于组织中，通过树突状小管相互连接，腔隙小管之间形成骨陷窝-骨小管网络系统，有助于分子量小于70 kDa的蛋白和分子在骨液流与循环系统中自由扩散，保障骨骼分泌因子可达远端器官和细胞[7]。肌骨交互中的扩散机制是其基本要素，骨膜是围绕肌肉和骨骼的细胞层（约60 um），分子量小于40 kDa 的分子可通过半透性骨膜进行扩散，到达邻近组织，分子量大于40 kDa的肌肉因子或骨骼因子可通过循环或细胞外囊泡进行传递[8]。

2 肌肉分泌因子及运动干预机制

肌肉作为内分泌器官释放肌肉因子，影响破骨细胞的骨吸收和成骨细胞的骨形成，或直接作用于骨细胞受体，维持肌肉与骨骼交互作用。骨骼健康水平取决于肌肉收缩负荷，骨骼强度和形态根据身体活动水平和承受重力进行调节，当肌肉对骨骼刺激减弱时，骨质流失，骨体积密度降低以及胫骨小梁间隔增大。长时间卧床可降低股骨BMD和骨量水平（图2）。肌肉质量和肌肉横截面积（Cross-Sectional Area of the Muscle， CSA）与不同身体部位BMD水平呈正相关。同时，肌肉因子作用于远端器官，对脂肪组织发挥作用，脂肪组织又通过脂肪因子分泌与肌肉进行相互调节[9]。而诱发的骨骼负性调节可通过运动干预肌肉功能和营养支持作用来缓解。

2.1 肌抑素（MSTN）

卵泡抑素可负性调控MSTN，MSTN由肌肉分泌到肌细胞外和循环体系中，属于TGF-β家族成员，再经翻译后修饰转化为成熟MSTN，是肌肉生长自分泌/旁分泌抑制物，可刺激肌肉和骨骼生物功能。MSTN在骨折区域的高表达会影响骨折愈合早期的软骨内骨化过程。在类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis， RA）患者滑膜中MSTN高度表达，影响破骨细胞形成和关节治疗。因此，MSTN是破骨细胞分化和抗成骨因子的直接调节物，正向调节破骨细胞分化、负向调节软骨细胞和成骨细胞分化。MSTN可激活SMAD家族成员2（Smad family member 2， SMAD2）和丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase， MAPK）信号通路，抑制Wnt/β-catenin通路，协同调节肌肉和骨骼的生长和代谢[10]。

肌肉质量是预测BMD峰值的重要因素，MSTN-/-雄性小鼠作为肌肉质量增加模型，其MSTN缺乏导致肌肉质量增加伴有骨强度提高，MSTN通过SMAD2信号通路调节T细胞核因子c1（Nuclear Factor of Activated T cells c1， NFATc1），诱导骨髓巨噬细胞的成熟破骨细胞形成。抗阻训练和和耐力训练可有效诱发MSTN分泌水平下降[11]。在相关研究中，经负重跑步运动，MSTN下调可改善链脲佐菌素（Streptozocin， STZ）诱导的I型糖尿病（Type 1 Diabetic Mellitus， T1DM）小鼠股骨萎缩，引起激活素A受体2B型（Activin A Receptor Type 2B， ActRIIB）、SMAD2信号传导因子表达水平下降，Wnt、GSK3β/β-catenin 信号传导因子表达水平升高，最终表现出骨骼质量和肌肉质量升高[12]。在骨骼表型中，大鼠注射MSTN抗体（Polyclonal Antibody for MSTN， MsAb）能够显著增强皮质骨中BMD水平、提高骨體积/总体积比（Bone Volume over Total Volume， BV/TV）和骨小梁厚度，降低小梁分离比（Trabecular Separation， Tb.Sp），与单独使用MsAb或单独采用负重训练相比，MsAb和负重训练双结合方式对骨骼积极影响更大[13]。在对MSTN-/-小鼠进行30 min/天、5天/周共4周跑步运动干预，骨骼极限力、位移、韧性和极限应变能力增加，骨强度增加30[14]。总而言之，运动可有效对抗肌肉MSTN分泌，促进骨骼信号传导，提高骨骼质量。EF1E75D4-20DC-4ED4-A497-2DE08B31D4E8

2.2 鸢尾素

鸢尾素属于运动诱发的肌肉因子，分布于肌肉和骨骼组织，由过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因子1α（Peroxisome Proliferator-sactivated Receptor γ Coactivator-1α， PGC-1α）诱导Ⅲ型纤连蛋白组件包含蛋白5（Fibronectin Type Ⅲ Domain-Containing Protein 5，FNDC5）表达形成。在肌骨系统中，鸢尾素可缓解肌肉生理病理机制，同时刺激新骨生成，对皮质骨BMD和骨力学性可产生积极作用。鸢尾素缺乏会扰乱骨代谢，鸢尾素缺失表现出成骨细胞生成受到抑制，破骨细胞生成增加[15]。运动诱导肌肉PGC-1α表达，PGC-1α增多可促使FNDC5表达增加，重组鸢尾素治疗可预防后肢悬浮小鼠骨质流失，维持皮质骨BMD和骨小梁水平，降低骨小梁体积下滑速度[16]。微重力作用中鸢尾素可预防转录激活因子4（Activating Transcription Factor 4， ATF4）、Runx2、Osterix和胶原蛋白I（Collagen I）下调水平;在运动员机体检测中，鸢尾素与运动员骨强度、足球运动员BMD水平呈正相关性[17]。经5 000 m/天共2周自主跑轮运动，小鼠骨小梁、皮质骨、关节软骨和骨-肌腱交界处中FNDC5/鸢尾素表达升高，抑制RANKL表达，引起成骨细胞生成水平增加[18]。而长期运动会提高雌激素缺乏小鼠（OVX模型）腓肠肌和比目鱼肌中鸢尾素表达，改善OVX小鼠股骨小梁和皮质BMD降低水平[19]。

2.3 基质金属蛋白酶2（MMP2）

MMP2属于锌依赖性酶家族，可降解细胞外基质（Extracellular Matrix， ECM）。MMP2作用于破骨细胞和成骨细胞，维持骨细胞功能和存活的骨细胞形态。健康骨骼中MMP2以低水平表达，而在骨折愈伤组织中可广泛表达。MMP2基因突变导致骨骼疾病，形成骨质流失和关节侵蚀或多中心骨溶解伴关节炎（Multicentric Osteolysis with Arthritis， MOA）综合征。MMP2缺乏小鼠表现出MOA表型特征，伴随四肢BMD水平下降、关节软骨破坏、长骨和颅面骨发育异常等[20]。经8周自主跑轮运动，激活MMP-2信号途径并改善MMP-2/TIMP-2稳态平衡[21]，肌肉中MMP-2分泌水平提高，继而提高循环水平中MMP-2含量。MMP2循环水平是骨基质重塑标志，体育活动可以增加青春期骨量水平[22]。在运动员检测中，运动前、运动后20 h和24 h的MMP2活性均显著高于非运动员[23]。即肌肉中MMP2分泌水平通过运动刺激得以提高，最终刺激骨生成。

2.4 β-氨基异丁酸（BAIBA）

BAIBA是运动过程中肌肉分泌的小分子物质，是通过PGC-1α作用从缬氨酸或胸腺嘧啶产生的小代谢物，属于天然胸腺嘧啶分解代谢物，分子量为103.6 Da。BAIBA通过激活肝脏脂肪酸β-氧化途径增加能量消耗，引发白色脂肪褐变和胰岛素抵抗，BAIBA还可减轻肌肉炎症反应以及肝内质网应激。在骨骼代谢中，预防骨细胞免受活性氧（Reactive Oxygen Species， ROS）损伤，BAIBA经Mas相关G蛋白偶联受体D型（Mas-related G Protein-coupled Receptor type D， MRGPRD）进行信号传递，预防骨细胞中线粒体分解。BAIBA可作为抗ROS的骨细胞保护因子，防止后肢卸载时骨质流失[24]。在小鼠后肢卸载模型（一种骨细胞凋亡模型）中，通过饮用水摄取BAIBA可预防ROS诱导的细胞死亡、保护线粒体完整性，最终维持因卸载而导致的肌肉功能丧失和骨质流失现象[25]。除此以外，BAIBA通过激活NAD（P）H/ROS信号传导刺激骨祖细胞（MC3T3-E1细胞）的增殖和分化，维持骨骼质量和骨内稳态水平[26]。在有氧运动干预中，健康男性以40最大功率骑行车1 h或在55～75VO2中骑行运动20周后，BAIBA循环水平显著增加[27]。换言之，BAIBA会因运动而增加，由肌肉分泌，并作用于其他组织，如骨骼组织、白色脂肪组织等[28]。

2.5 胰岛素样生长因子1（IGF-1）

IGF-1主要在肝脏中产生，肌肉和骨骼也是主要的分泌组织，IGF-1在肌肉生长、分化和再生中起着核心作用[29]。IGF-1作为全身生長因子，经肌肉骨骼交接界面旁分泌相互作用模型发现，肌肉生长、发育和肥大可导致IGF-1分泌，介导骨膜中IGF-1受体表达，刺激骨形成。IGF-1作为机体生长所需的主要激素之一，也是治疗小儿骨骼疾病的关键药物[30]。研究发现，罹患努南综合症（Noonan Syndrome， NS）儿童骨量减少，与肌肉量减少和血清IGF-1水平降低密切相关[31]。IGF-1不仅可恢复因后肢悬垂导致的肌肉萎缩，还可以改善骨表型[24]。肌肉中IGF-1表达可以防止废用性骨质流失，机械和生物刺激具有相互协同作用[32]。IGF-1参与耦合骨重塑的关键因素，与骨髓微环境中的多种因素相互作用以调节骨重塑过程，刺激成骨细胞和骨细胞分化，帮助骨形成。

运动对肌肉的影响是通过旁分泌/自分泌IGF-1介导的[33]。力量训练激活IGF-1，刺激mTOR通路，通过mRNA翻译和核糖体生物合成导致肌肉蛋白质合成。然而有氧运动的影响因年龄而异，为期12周无氧和有氧联合运动会改善老年女性的IGF-1水平以及胰岛素抵抗能力[34]。在大鼠研究中，饮食限制条件下的跳跃运动会导致年轻雌性大鼠分泌更多的IGF-1含量，逐步形成更高的骨强度、骨矿物质含量、骨横截面积、BMD水平和皮质骨体积[35]。这表明运动干预能够有效刺激肌肉因子IGF-1分泌，不仅可有效缓解肌肉萎缩和肌肉质量流失，同时对于维持和刺激骨骼健康和骨生长具有重要作用。EF1E75D4-20DC-4ED4-A497-2DE08B31D4E8

2.6 成纤维细胞生长因子2（FGF-2）

FGF-2由成肌细胞、肌纤维细胞和肌卫星细胞分泌，在不同肌纤维中FGF-2的表达水平存在差异性。经12周抗阻运动干预，健康老年人比目鱼肌分泌FGF-2水平显著提高，而胫骨前肌分泌FGF-2水平没有变化，整体研究下抗阻运动能够有效调控FGF-2在衰老机体中的表达水平，缓解肌肉萎缩[36]。剧烈运动或外伤性肢体损伤诱发的肌肉损伤会促进FGF-2释放，从而通过表达FGF-R2的骨膜骨祖细胞诱导骨形成并刺激骨折愈合[32]。FGF-2在成骨细胞中引起的作用与IGF-1相同，均可加速骨形成[37]。同时，FGF-2通过调节长骨和椎骨的骨小梁和皮质骨微结构缓解去卵巢切引起的骨质减少，外源性FGF-2在糖皮质激素中存在可维持成骨细胞生成，并抑制肌肉萎缩[38]。在运动干预刺激下，肌肉分泌FGF-2和FGF-21，不仅可刺激肌肉质量的进一步提高，同时作用于骨骼，引起BMD水平升高[37]。

3 骨骼分泌因子及运动干预机制

骨骼像肌肉组织一样不断地自我转化和调节，受环境刺激或衰老过程的影响而改变自身组织结构，以影响肌肉和其他组织的形成、维持和再生。骨骼由骨皮质和骨小梁组成的结缔组织，其中骨皮质约占骨骼总数80，骨小梁约占骨骼总数的20。BMD峰值通常在青春期和成年期之间，并且一直保持到老年，直到观察到骨量下降为止。在骨骼的自身调节过程中，骨骼因子显示出诱导肌肉合成代谢和分解代谢能力，影响成肌细胞分化[37，39]。

3.1 骨钙素（OCN）

OCN属于骨源性激素，是骨中含量最丰富的非胶原蛋白，由成骨细胞合成和分泌，可在骨吸收过程中被破骨细胞激活，形成GluOCN。其中，OCN在机体内主要以两种结构形式存在，与羟基磷灰石结合的羧化“GlaOCN”和释放到血液循环的羧基化“GluOCN”。GlaOCN在机体内不存在生物活性，GluOCN具有生物功能活性，可介导能量代谢和运动调节[5，40]。OCN脱羧后形成GluOCN，GluOCN作用于G蛋白偶联受体家族6组A（G Protein-Coupled Receptor Family C Group 6 Subtype A， GPRC6A），刺激cAMP/CREB信号通路功能，诱导肌肉代谢表达，使葡萄糖摄取能力提高，线粒体生成水平加快。OCN可影响全身代谢、繁殖和认知水平。循环中受胰岛素调节的低羧化OCN在前反馈循环中起作用，增加β细胞增殖以及胰岛素产生和分泌，肌肉通过提高胰岛素敏感性以应对OCN分泌水平[41]。GluOCN还可通过促进脂肪酸摄取和分解代谢能力、诱导睾丸中睾酮合成、肌纤维中蛋白质合成维持肌肉质量。GluOCN在促进肌纤维中白介素6（Interleukin 6， IL6）释放过程中，骨吸收水平进一步增强，刺激OCN脱羧水平加快，继而导致血清GluOCN循环水平提高[42]。对OCN-/-小鼠的研究发现，OCN-/-小鼠肌肉质量下降，肌纤维横断面积萎缩[43]。

体内注射GluOCN可以挽救小鼠的运动能力，并抑制小鼠肌肉质量流失[44]。运动引起血清GluOCN增加，经运动刺激，OCN在破骨细胞pH 4.5酸性环境中，脱羧形成GluOCN进入GPRC6A循环体系，增强肌肉组织中葡萄糖摄取、线粒体生成等代谢[5，45]。运动可提高肌肉组织中葡萄糖代谢并增加骨骼形成，C57BL/6小鼠运动后骨量、量小梁数量和BMD水平增加，血清GluOCN、GlaOCN水平升高，而GlaOCN对运动引起的糖代谢改善没有作用[46]。限制小鼠卡路里摄入量，并进行运动干预，可显著增加小鼠血清GluOCN分泌水平，继而提高GPRC6A表达，提高肌肉质量和肌肉功能[5]。

3.2 成纤维细胞生长因子（FGF9和FGF23）

FGF9属于FGF超家族成员，FGF9表达定位于软骨膜/骨膜、骨小梁和发育中骨骼周围的间充质，在骨骼发育和修复中具有复杂而重要的作用[47]。在骨细胞研究中，FGF9在成骨细胞中中度表达，在类骨细胞中高强度表达，在2周龄和4周龄小鼠股骨分离的骨细胞中中度表达[6]。研究指出，FGF9属于骨骼到肌肉信号传导的介质，在研究FGF9对肌生成作用中，FGF9对C2C12细胞分化抑制是由MSTN上调介导，用10 ng/mL和50 ng/mL的FGF9处理C2C12成肌细胞后，发现FGF9处理的肌管显示出较低Ca2+峰值和较短的松弛期，以响应咖啡因诱导Ca2+释放，抑制肌管中的钙稳态;观察到FGF9对肌源性分化的抑制、肌细胞生成素（Myogenin， MyoG）和肌球蛋白重链（Myosin Heavy Chain， Mhc）的表达降低以及MSTN表达增加[48]。在骨骼因子表达中，運动能够有效刺激骨骼分泌，通过骨骼肌肉界面进行传递。运动刺激可有效改善FGF9表达水平，提高机体骨骼分泌和肌肉质量，FGF9在认知水平中样存在显著的调节作用[49]。

成骨细胞和骨细胞分泌的FGF23可调节磷酸盐和维生素D水平，FGF23通过其受体Klotho的协调作用，与成纤维细胞生长因子1（Fibroblast Growth Factor Receptor 1， FGFR1）结合，调节血清磷和1，25二羟维生素D3活性，提高肾脏对磷的排泄，维持血清磷正常水平[50]。除FGF23外，骨细胞通过X染色体上的中性内肽酶（Phosphate Regulating Neutral Endopeptidase on Chromosome X， Phex）和牙本质基质蛋白-1（Dentin Matrix Protein-1， DMP1）调节磷酸盐。Phex和DMP1均可下调骨细胞中FGF23表达水平，允许肾脏重新吸收磷酸盐以维持循环磷酸盐，保持正常的骨矿物质含量（Bone Mineral Content， BMC）。在缺乏Phex和DMP1的情况，骨细胞中FGF23升高，肾脏排泄磷酸盐，导致骨软化和佝偻病。人体FGF23升高会对心肌产生负面影响，心脏病风险增加、左心室肥厚、血管钙化从而导致血管功能受损和脂肪量增加[24]。研究发现，运动可有效提高骨骼FGF23合成及血液循环中FGF23水平，在急性、力竭性及长期性运动中，血清FGF23均有所提高，尤其是以下坡跑运动最为突出[50]。EF1E75D4-20DC-4ED4-A497-2DE08B31D4E8

3.3 前列腺素E2（PGE2）

PGE2是由肌细胞分化的有效刺激物。 骨细胞分泌PGE2比肌细胞分泌水平高100倍之多。PGE2应流体流动剪切应力作用而升高，通过间隙连接蛋白43（Connexin 43，Cx43）半通道从骨细胞中释放，可增强肌生成和离体初级肌肉功能。连接蛋白43半通道已被证明在响应加载的骨细胞释放 PGE2中发挥重要作用[24]。成骨细胞或骨细胞中连接蛋白43靶向敲除可诱发皮质骨厚度下降，同时导致快肌中的长伸肌（Extensor Digitorum Longus， EDL）肌肉表型缺陷[51]。PGE2作用于损伤的肌肉，可促进肌肉的重塑和修復，诱发肌肉特异性干细胞（Muscle Specific Stem Cells， MuSCs）增殖，是肌纤维受损后修复的关键步骤[52]。运动可有效可上调OVX老年大鼠胫骨上段的松质骨丢失所需PGE2水平[53]。在动态运动期间，PGE2水平会显著高于休息期状态，而在机体恢复至平静期过程中，PGE2水平也会显著提高，最终对肌肉形成良性循环作用[54]。

3.4 转化生长因子β（TGF-β）

TGF-β的最大来源是骨骼，由成骨细胞产生，可促进成骨细胞增殖与分化，抑制破骨细胞活性，提高骨形成作用，加快成骨细胞成熟过程[55]，储存在矿化骨基质中。与其他引起肌肉肥大反应的骨骼因子的分泌水平不同，病理状态中骨骼分泌过量的TGF-β，抑制肌肉功能。TGF-β存在三种类型：TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，TGF-β与MSTN是被研究最多的肌肉超家族成员，TGF-β和MSTN通过复杂的配体、受体相互作用启动信号转导，导致MAPK级联激活和SMAD蛋白的核积累，TGF-β具有重塑肌肉细胞外基质（Muscle Extracellular Matrix， ECM）以响应抗阻训练的功能，肌肉中TGF-β在慢性阻力训练的适应中起重要作用[56]。在肌肉力量方面的研究中，TGF-β及其家族成员MSTN导致肌肉萎缩或功能降低，经破骨细胞介导的骨吸收过程，TGF-β从骨基质中释放到循环，影响肌肉。TGF-β虽没有改变肌肉质量，但在肌肉力量表现中存在显著下降，导致肌无力现象发生[57]。动物实验研究中，34只雌性大鼠随机分为对照控制、久坐控制、无负重跑15 min/天、负重40 g跑15min/天，5天/周，持续6周。干预后发现，骨骼中TGF-β分泌水平受跑步运动调节，跑步运动肱骨中TGF-β浓度显著低于久坐控制[58]。研究亦指出，对衰老大鼠进行6周的跑台运动训练，TGFβ1和MSTN水平降低，抑制TGF-β经典及非经典通路，缓解肌肉流失[59]。TGF-β信号增强是诱发少肌肉衰减因素之一，TGF-β可抑制卫星细胞激活、肌肉质量及肌肉功能，运动训练可通过抑制TGFβ经典和非经典信号，缓解肌肉流失，甚至抑制肌少症的发生发展。

3.5 NF-Κβ受体活化因子配体（RANKL）

RANKL由骨细胞或成骨细胞分泌，以激活破骨细胞功能。RANKL又称为肿瘤坏死因子配体超家族成员11（Tumor Necrosis Factor Ligand Superfamily Member 11， TNFSF11）。核因子ΚB受体激活因子（Receptor for Activation of Nuclear Factor Kappa β， RANK）属于RANKL受体，在破骨细胞和肌肉中共同表达，RANKL与RANK结合促进骨吸收。肌肉RANKL调节Ca2+储存以及内质网Ca2+-ATP酶活性。而RANK表达在营养不良的虚弱中发挥作用[51]。RANKL抑制可恢复骨量，并提高肌肉力量和胰岛素敏感性[60]。抗RANKL可增强营养不良小鼠的骨骼水平，并减少肌肉炎症和功能障碍[61]。为期1年的轻度有氧运动可以改善绝经女性的骨转换。抗阻运动会提高BMD水平，提高护骨素（Osteoprotegerin， OPG）水平和OPG/RANKL比率[62]，由此形成的RANKL水平降低，从而提高肌肉功能和肌肉质量。

4 小结与展望

从胚胎生成、生长、发育、成熟到衰老，肌肉和骨骼终生相互作用。肌肉和骨骼之间的机械和生物化学作用相互协同。机械应力为肌肉和骨骼的调节和释放特定因子提供刺激，从而对相应组织发挥作用。本研究基于肌骨系统学说，从肌骨交互机制两种进程，结合运动干预手段，指出运动可通过刺激肌肉分泌功能，改善MSTN、鸢尾素、MMP2、BAIBA、IGF-1和FGF-2等肌肉因子分泌水平，进而调节骨骼的生理功能特性，提高骨骼质量。同时运动可通过刺激骨骼分泌功能，改善OCN、FGF9、FGF23、PGE2、TGF-β和RANKL等骨骼因子分泌水平，进而调节肌肉的生理功能特性，提高肌肉质量（见图3）。

在肌骨系统的整合机制研究中，依然存在值得深思和亟待解决的问题：（1）在生长、发育、衰老各个阶段，应对肌骨系统进行思考，是否需要取代肌肉和骨骼的单独研究而集中在肌肉骨骼的整体研究，尤其是在机械应力和分泌信号协同作用过程中的共调节机制。（2）肌肉和骨骼如何联动可达到最佳机能效果，运动刺激肌肉骨骼的力学敏感性细胞内信号传导通路是什么，是否依赖于机体的负重能力而发生改变，是否亦涉及到协同、增强或减弱负重对于肌骨系统的影响。（3）不同的运动手段可分别有效地改善和提高肌肉和骨骼组织，但是在对预防和治疗肌肉骨骼的损伤和丢失，如何确定一种运动模式来维持肌肉和骨骼含量，需要进一步明确，尤其是面临机体衰老过程。总而言之，基于运动干预手段深入探讨肌骨系统中的肌骨交互作用，为深入了解肌肉和骨骼的生理功能提供了新视角和新方向。更值得关注的是，运动与肌骨交互的讨论为挖掘运动与肌少症、骨质疏松症的关联性提供了新的研究思路和理论依据。

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收稿日期：2021-12-24

基金项目：江苏省教育科学“十三五”规划重点课题（编号：T-a/2020/04），江苏省卫生健康委员会项目（编号：H2019093）。

作者简介：徐 帅（1990- ），男，江苏徐州人，硕士，实验师，研究方向运动与骨内分泌系统。

通讯作者：徐道明（1982- ），男，江苏南京人，博士，副主任医师，研究方向康复医学与骨健康。

作者单位：1.淮阴师范学院体育学院，江苏 淮安 223300;2.南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029;3.江苏师范大学体育学院，江苏 徐州 221116EF1E75D4-20DC-4ED4-A497-2DE08B31D4E8