入院24小时内肠内营养治疗重症急性胰腺炎疗效的Meta分析

王倩倩，周健，江志伟，龚冠闻*

重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，sAP）是普外科、消化科常见危重症之一，患者常伴有休克、器官功能障碍和严重代谢紊乱[1]，且并发症发生率、致死率均较高[2]。据统计，全球范围内每年sAP发病率为5/10万人～30/10万人[3-4]，且近年来sAP发病率呈现升高趋势[5]。研究表明，在sAP早期出现的微循环损伤和肠道低灌注不仅会导致肠黏膜屏障功能障碍、肠道细菌移位，还会导致继发性感染、多器官功能衰竭甚至死亡[6-7]，而及时、有效地进行肠内营养对于维持肠屏障功能、减少细菌易位及全身炎性反应的发生至关重要[8-10]。

虽然肠内营养是治疗sAP的有效手段，但肠内营养的最佳启动时机尚存在争议，美国胃肠病学会建议急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）患者若能耐受则在24 h内经口进食[11]。近几年来，越来越多的临床研究证实入院24 h内肠内营养治疗sAP有效，但目前尚缺乏入院24 h内肠内营养治疗sAP疗效的循证医学证据。本研究旨在通过Meta分析方法评价入院24 h内肠内营养治疗sAP的疗效，为临床实践提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 采用计算机检索PubMed、EMBase、the Cochrane Library、Web of science、中国知网、维普网、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献服务系统，筛选关于入院24 h内肠内营养治疗sAP疗效的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），检索时限均为建库至2021年7月。采用主题词结合自由词的方式进行检索，英文检索词包括“pancreatitis”“enteral nutrition”“randomized”等，中文检索词包括“重症急性胰腺炎”“肠内营养”“临床”等。以PubMed为例，本研究文献检索策略见表1。

表1 PubMed文献检索策略Table 1 strategy of searching RCTs about using enteral nutrition within 24 hours of admission to treat severe acute pancreatitis in PubMed

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 文献纳入标准 （1）研究类型：RCT。（2）研究对象：年龄≥18岁的sAP或有sAP倾向的患者，sAP的诊断标准参照《2012年版急性胰腺炎分类：亚特兰大国际共识的分类和定义的修订》[12]，即持续性器官衰竭＞48 h的AP。AP的诊断需满足以下3个条件中的至少两个：①与AP一致的腹痛；②血清脂肪酶或淀粉酶水平≥参考值上限的3倍；③影像学检查发现AP特征性表现。器官衰竭的诊断参照《临床实践指南：急性胰腺炎的管理》[13]，需满足以下条件：①呼吸系统：动脉血压分压（PaO2）/吸入氧浓度（FiO2）≤300或呼吸频率＞20次/min；②心血管系统：尽管进行了积极液体复苏，但仍出现低血压〔收缩压 ＜90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或收缩压下降＞40 mm Hg〕、需使用血管加压药，或pH值＜7.3；③肾脏：血肌酐升高≥参考值上限的1.5倍持续时间＞7 d或血肌酐≥ 26.5 μmol/L 持续时间 ＞48 h，尿量 ＜0.5 ml·kg-1·h-1持续时间≥6 h。（3）干预措施：入院后接受常规治疗，包括禁食、抑酸、抑制胰酶分泌、预防性使用抗生素、补充血容量、纠正水电解质紊乱等。试验组患者入院24 h内进行肠内营养（在内镜或X线引导下放置鼻胃管或鼻空肠管并给予营养治疗），对照组患者入院24 h后进行肠内营养或经口饮食，或入院后直接进行肠外营养（经中心静脉或外周静脉给予营养治疗）。（4）结局指标：主要结局指标为病死率；次要结局指标为多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODs）发生率、胰腺感染发生率、治疗后急性生理学及慢性健康状况评价系统Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）评分。

1.2.2 文献排除标准 （1）非中、英文语种；（2）重复发表；（3）个案报告、综述、会议论文；（4）数据不可用。

1.3 文献筛选与资料提取 由两名研究者独立筛选文献、提取资料并进行交叉核对，如遇分歧则进行讨论或咨询第三方以协助判断。采用事先设计的资料提取表提取资料，包括：（1）纳入研究的基本信息，如文题、作者姓名、发表时间等；（2）研究对象的基本特征，如各组例数、年龄等；（3）干预措施的实施细节；（4）偏倚风险评价的关键要素；（5）所关注的结局指标和结果测量数据。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价 参照Cochrane手册，由两名研究者采用RCT偏倚风险评价工具[14]对纳入研究的偏倚风险进行评价。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.4软件进行Meta分析，二分类变量以RR及其 95%CI表示，连续性变量以MD及其95%CI表示。以P＜0.05为差异有统计学意义。纳入研究间的异质性分析采用χ2检验，若P≥0.10、I2≤50%则表明纳入研究间异质性较小，采用固定效应模型进行Meta分析；若P＜0.10、I2＞50%则表明纳入研究间存在异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，若临床异质性明显，则需进行亚组分析（如根据对照组患者具体营养方式进行亚组分析）或敏感性分析等。

2 结果

2.1 文献检索结果及筛选流程 初检共获得相关文献3 295篇，剔重后获得文献2 141篇，通过阅读文题和摘要排除文献1 850篇，进一步阅读全文、结合文献纳入与排除标准排除文献278篇，最终纳入13篇文献[15-27]，包含1 193例患者。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程Figure 1 Flowchart of RCTs screening

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价 纳入研究的基本特征详见表2，偏倚风险评价结果详见表3。

表2 纳入研究的基本特征Table 2 Basic characteristics of included RCTs

表3 纳入研究的偏倚风险评价结果Table 3 Bias risk assessment results of included RCTs

2.3 Meta分析结果

2.3.1 病死率 8项研究[15，20-21，23-27]结局指标涉及病死率，各研究间异质性较小（P=0.14，I2=38%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组患者病死率低于对照组〔RR=0.61，95%CI（0.39，0.95），P=0.03〕，差异有统计学意义。亚组分析结果显示，对照组患者干预措施为入院24 h后给予经口饮食时[20-21]，两组患者病死率比较，差异无统计学意义〔RR=0.89，95%CI（0.51，1.54），P=0.67〕；对照组患者干预措施为入院后直接进行肠外营养时[23-27]，试验组患者病死率低于对照组〔RR=0.28，95%CI（0.11，0.73），P=0.009〕，差异有统计学意义。见图2。

图2 对照组与试验组患者病死率比较的森林图Figure 2 Forest plot for comparison of mortality between control group and experimental group

2.3.2 MODs 发生率 7 项研究[15，17，20-22，24-25]结局指标涉及MODs发生率，各研究间无明显异质性（P=0.87，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组患者MODs发生率低于对照组〔RR=0.56，95%CI（0.36，0.86），P=0.009〕，差异有统计学意义。亚组分析结果显示，对照组患者干预措施为入院24 h后给予肠内营养时[15，17]，两组患者MODs发生率比较，差异无统计学意义〔RR=0.64，95%CI（0.16，2.55），P=0.53〕；对照组患者干预措施为入院24 h后给予经口饮食时[20-21]，两组患者MODs发生率比较，差异无统计学意义〔RR=0.70，95%CI（0.37，1.35），P=0.29〕；对照组患者干预措施为入院后直接进行肠外营养时[22，24-25]，试验组患者MODs发生率低于对照组〔RR=0.40，95%CI（0.20，0.79），P=0.009〕，差异有统计学意义。见图3。

图3 对照组与试验组患者MODs发生率比较的森林图Figure 3 Forest plot for comparison of incidence of multiple organ dysfunction syndrome between control group and experimental group

2.3.3 胰腺感染发生率 4项研究[21，23-25]结局指标涉及胰腺感染发生率，各研究间无明显异质性（P=0.62，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组患者胰腺感染发生率低于对照组〔RR=0.55，95%CI（0.33，0.91），P=0.02〕，差异有统计学意义。亚组分析结果显示，对照组患者干预措施为入院后直接进行肠外营养时[23-25]，试验组患者胰腺感染发生率低于对照组〔RR=0.50，95%CI（0.25，0.98），P=0.04〕，差异有统计学意义。见图4。

图4 对照组与试验组患者胰腺感染发生率比较的森林图Figure 4 Forest plot for comparison of incidence of pancreatic infections between control group and experimental group

2.3.4 治疗后APACHE Ⅱ评分 4项研究[16-19]结局指标涉及治疗后APACHE Ⅱ评分，各研究间存在异质性（P＜0.000 1，I2=87%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组患者治疗后APACHE Ⅱ评分低于对照组〔MD=-2.18，95%CI（-2.55，-1.80），P＜0.000 01〕，差异有统计学意义。根据性别进行亚组分析无异质性（P=0.93，I2=0%），提示异质性来源为性别。见图5。

图5 对照组与试验组患者治疗后APACHE Ⅱ评分比较的森林图Figure 5 Forest plot for comparison of post-treatment APACHE Ⅱ score between control group and experimental group

3 讨论

YAO等[28]进行的一项Meta分析结果显示，与肠外营养相比，肠内营养能有效降低sAP患者病死率和MODs发生率，肠内营养是sAP患者首选营养支持方式。QI等[29]进行的一项Meta分析结果显示，对于sAP患者或有sAP倾向的患者，在入院后24 h内启动肠内营养是安全的，并能有效降低多器官衰竭和胰腺感染发生风险。另有Meta分析结果显示，与肠外营养相比，肠内营养可有效降低sAP患者病死率，维持患者肠道屏障功能，防止早期细菌移位，因此建议sAP患者在入院后24 h内开始肠内营养[30]。也有研究表明，对于sAP患者，将肠内营养作为预防感染的措施较作为营养支持途径更有意义[31]。本研究共纳入了13项RCT，包含1 193例sAP患者，Meta分析结果显示：入院24 h内肠内营养能有效降低sAP患者病死率、MODs发生率、胰腺感染发生率、治疗后APACHE Ⅱ评分；根据对照组干预措施进一步进行亚组分析发现，与入院后直接进行肠外营养相比，入院24 h内肠内营养能有效降低sAP患者病死率、MODs发生率、胰腺感染发生率；与入院24 h后给予肠内营养相比，入院24 h内肠内营养能有效降低sAP患者APACHE Ⅱ评分，但对照组与试验组患者病死率、MODs发生率间无统计学差异；与入院24 h后给予经口饮食相比，入院24 h内肠内营养亦不能降低sAP患者病死率、MODs发生率。

日本的一项多中心回顾性研究结果显示，确诊后24 h内启动肠内营养的sAP患者与确诊后24～48 h启动肠内营养的sAP患者住院期间病死率、胰腺感染发生率间无统计学差异[32]。LI等[33]进的一项 Meta分析结果显示，入院 24 h内肠内营养在降低AP患者病死率方面的效果明显优于入院24～72 h内肠内营养，但在降低胰腺感染、器官衰竭等并发症发生率方面，二者无统计学差异，由于该研究未根据AP严重程度进行分层分析，因此其研究结果仍待进一步验证。BAKKER等[34]研究发现，入院24 h内肠内营养可有效降低AP患者并发症尤其是器官衰竭发生率，但由于该研究纳入的均是单臂临床试验、样本量较小，因此亦未根据AP严重程度进行分层分析。VAUGHN等[35]在分析了4项sAP相关临床研究后认为，早期肠内营养对sAP患者的影响仍不确定，早期肠内营养似乎不会增加不良事件发生风险，这可能与较短的住院时间有关，因此应尽早启动肠内营养。

关于肠内营养对sAP患者的影响，上述研究虽存在争议，但总体倾向于入院后尽早进行肠内营养，而启动肠道营养的最佳时机，目前尚无统一标准。美国胃肠病学会发布的《急性胰腺炎初期处理指南》推荐AP患者在能耐受的情况下入院24 h内经口进食[11]；欧洲临床营养和代谢学会发布的《急慢性胰腺炎临床营养指南》建议AP患者在入院后24～72 h开启肠内营养，以防止经口喂养不耐受[36]；日本《急性胰腺炎治疗指南》推荐sAP患者及早开始小剂量肠内营养，如果可能，应在入院后48 h内开始[31]；《中国急性胰腺炎诊治指南（2021）》建议根据AP严重程度和胃肠道功能恢复情况决定肠内营养时机，并在患者胃肠动力能耐受的情况下尽早实行经口或肠内营养[37]。需要注意的是，早期肠内营养有喂养不耐受风险，主要表现为恶心、呕吐、腹胀和腹痛等肠动力障碍症状。有研究表明，不同的肠道状态和功能状态可能会部分影响sAP患者的肠内营养治疗[38]，早期肠内营养可能会导致腹胀、反流等肠内营养不耐受风险升高[39-40]。因此，对于sAP患者，进行肠内营养时应注意肠内营养液输注速度，宜从低速逐渐提高至目标输注速率，从而提高患者耐受性[41]。

研究表明，炎症级联反应会在AP发病72 h达到高峰[42-43]，而肠缺血和再灌注损伤会导致AP患者在发病72 h内出现肠黏膜屏障功能障碍[44]，继而引发微生物区系改变、肠道细菌过度生长及易位[45]，同时长期禁食会导致胃肠黏膜修复和再生能力降低、消化液抗菌活性减弱并加重肠黏膜屏障受损[46]，最终引发胰腺感染、胰周坏死等感染性并发症，加重全身炎性反应[47]，导致菌血症、多器官衰竭甚至死亡[48]。早期肠内营养能维持肠道屏障完整性和肠道微生态平衡、促进肠道运动和吸收功能恢复、减少或抑制炎性递质和细胞因子的释放[49-50]，从而减少sAP患者器官衰竭和感染性坏死的发生，降低患者病死率[51-52]。

本研究局限性：（1）未排除样本量小、中心单一的随机对照试验，可能影响Meta分析结果准确性；（2）所纳入的随机对照试验结局指标观测时间节点不一致，不同肠内营养方案热量、配方成分不同，对照组营养支持治疗启动时间不同，可能存在临床异质性；（3）所纳入的随机对照试验使用的重症急性胰腺炎评估标准不完全一致，可能存在选择偏倚。

综上所述，当前研究证据表明入院24 h内肠内营养治疗sAP疗效较好，入院24 h内启动肠内营养对sAP的治疗是有益的，但受纳入研究数量和质量限制，上述结论尚需开展更多高质量的研究进一步验证。

作者贡献：王倩倩负责文章的构思与研究的设计、数据/资料收集和整理、论文撰写与修订；周健、江志伟负责整理数据，指导研究过程中出现的技术问题；龚冠闻负责研究的实施与可行性分析、文章的质量控制及审校，并对文章整体负责。

本文无利益冲突。