心脏自主神经系统调节在儿童血管迷走性晕厥中的研究现状

徐 萌 谢利剑

上海市儿童医院 上海交通大学医学院附属儿童医院心内科（上海 200062）

血管迷走性晕厥（vasovagal syncope，VVS）是一种由情绪激动或体位改变所致的反射性晕厥，通常以自主神经激活（如出汗、恶心和面色苍白等）为先兆，进而导致低血压和/或心动过缓[1]。VVS 是最常见的自主神经介导性晕厥，自主神经介导性晕厥占儿童晕厥的60%～80%[2]。VVS 发病机制复杂，目前普遍认为与自主神经和血管张力调节失衡等有关。自主神经系统又称植物神经系统，包括交感神经和副交感神经（又称迷走神经）两部分，心脏受交感神经和副交感神经的双重支配，两者相互平衡。

1 心脏自主神经主要神经递质与VVS的关系

交感神经对维持姿势变化时的血压稳定具有重要意义，其激活的主要特征为血循环中儿茶酚胺浓度升高，包括去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、肾上腺素（epinephrine，Epi）和多巴胺等。心脏交感神经节后神经元胞体中酪氨酸羟化酶合成交感神经的主要神经递质NE，NE 经交感神经末梢释放到突触间隙，激活突触后膜或效应器上的肾上腺素受体介导交感神经效应，引起心率增快、心肌及血管收缩增强。病理状态下如交感神经过度激活，心脏交感神经末梢快速释放NE，并减少突触前神经元对NE的再摄取；同时激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，肾上腺髓质中的嗜铬细胞合成Epi 和NE 并大量分泌入血循环。儿茶酚胺水平过高可能是VVS 发作的重要环节。VVS 发生前与发生时体内儿茶酚胺水平出现明显变化，直立倾斜试验（head-up tilt table test，HUT）阳性患者晕厥前Epi水平升高，并在晕厥发作时进一步升高[3]。Benditt 等[4]发现VVS 患者在晕厥即将发作前Epi/ NE比值较基线水平或健康对照组均明显升高，Epi 上升并可达到基线水平的6～15 倍，VVS 患者可能存在NE 产生缺陷或NE 突触再摄取的增加。Kohno 等[5]对33例HUT 诱发晕厥患者进行研究，测定基线与倾斜2 min 时的血浆Epi 与NE 浓度，结果发现HUT 早期Epi 水平（基线：74±49.1 pg/mL；倾斜2分钟：259±278.5 pg/mL，P=0.0005）及Epi/NE比值（基线：0.32±0.21；倾斜2分钟：0.73±0.9，P=0.0151）升高更为明显的患者HUT 触发VVS 的时间更短。可见，儿茶酚胺类神经递质可能在VVS发生过程的早期阶段起重要作用，参与VVS 的触发，而非血流动力学变化所继发的结果。

副交感神经节前、节后纤维胞体内含胆碱乙酰转移酶，可合成主要神经递质乙酰胆碱（acetylcholine，ACh），作用于胆碱能受体发挥神经调控作用。胆碱能受体分为毒蕈碱型受体和烟碱型受体。副交感神经释放的乙酰胆碱可通过毒蕈碱M 2型受体和M 3型受体作用于血管平滑肌细胞，抑制血管收缩；血管内皮细胞上的毒蕈碱M 3型受体可调节一氧化氮（nitric oxide，NO）的产生，引起血管舒张[6]。交感神经激活同时通过α肾上腺素能阻断内皮依赖性和血流介导的NO 释放。NO 是由内皮细胞分泌的血管内源性舒张因子，与血压调节关系密切。目前关于NO 参与VVS 发病机制的相关研究较少。石赟等[7]对照研究发现VVS 患儿在HUT 试验出现阳性反应时血浆NO水平较平卧时显著升高，症状好转后血浆NO 水平较试验前显著降低；并发现内皮型一氧化氮合成酶（eNOS 基因）G 894 T突变型基因频率显著高于其他原因晕厥患儿与健康儿童，eNOS 基因G 894 T多态性与内皮细胞合成NO、血压调节均密切相关。Stewart等[8]研究发现阻断一氧化氮合酶（NOS）可逆转年轻VVS 患者突触后肾上腺素能反应性损伤，使用NG-单甲基-L-精氨酸NOS 合成酶抑制剂后，患者血管收缩障碍和直立性耐受性得到纠正。因此，血浆NO 浓度升高可能是触发VVS发病的机制之一。

2 心脏自主神经功能评价指标在VVS中的应用

2016年在我国儿童晕厥诊断指南中VVS诊断标准[9]要求满足以下5项条件。（1）多见于年长儿。（2）多有持久站立、精神紧张、恐惧、闷热环境等诱因。（3）有晕厥的临床表现。（4）直立倾斜试验达到以下阳性标准（任意一项即可）：①血压下降；②心率下降；③出现窦性停搏代之交界性逸搏心律；④一过性二度或二度以上房室传导阻滞及长达3 s的心脏停搏。（5）除外其他心血管、代谢及神经系统疾病。根据发作时的血压与心率反应特点VVS 分3 种类型：血管抑制型VVS、心脏抑制型VVS 和混合型VVS。HUT 评价包括儿童在内的各年龄层晕厥患者，虽然近年来HUT 诊断VVS 决定性价值受到部分质疑，但其仍是唯一能提供VVS 易感性证据的诊断技术。2018年的ESC 指南[10]提出HUT 在晕厥评估中主要反映低血压易感性。HUT 阳性表明患者存在罹患VVS 倾向，不能确定患儿晕厥病因，更不能根据阴性结果排除VVS[11]。因此，发展心脏自主神经功能评价指标是进一步辅助VVS 诊断的需要，目前研究相对较多的包括心率变异性、心率减速力、24 h 动态血压监测及QT离散度等，在监测晕厥儿童自主神经功能方面具有简单无创、方便易行的优点，但结果存在差异。

2.1 心率变异性

心脏自主神经控制着心率的变化，心率变异性（heart rate variability，HRV）是指在一定时间内窦性心率周期性规律改变的现象，是反映心脏交感和迷走神经张力及其平衡的一项指标，量化反映自主神经系统对心血管的调节。其中时域分析包括SDNN、rMSSD、PNN 50 等，SDNN 反映交感和副交感神经总张力，rMSSD、PNN 50 主要反映副交感神经张力；频域分析包括TP、LF、HF、LF/HF 等，TP 反映自主神经的总体活动强度，LF主要反映交感神经张力，HF 主要反映副交感神经张力，LF/HF 表明交感神经与迷走神经调控的均衡情况。Shim 等[12]分析23例VVS 患儿和20例健康儿童的基础HRV，结果显示VVS 患儿的SDNN、rMSSD、TP 及HF 指标明显高于健康儿童，说明VVS 患儿日常交感神经活性降低和迷走神经活性增高。童可等[13]发现VVS 患儿24 h动态心电图中LF/HF明显高于健康对照组，VVS 组学龄期患儿的LF 明显低于青春期患儿，提示学龄期及青春期VVS 患儿均有迷走神经张力升高，青春期VVS 患儿还有一定程度交感神经张力升高。Evrengul 等[14]对照研究发现HUT 倾斜即刻VVS 患儿LF 及LF/HF 显著升高、HF 显著降低，而晕厥发作时LF 和LF/HF 比值显著降低、HF 显著升高，提示VVS 患儿在倾斜即刻交感神经占优势，晕厥发作时迷走神经占优势。HRV 是用于评估心脏自主神经功能最常见的无创指标。VVS 患儿无症状期迷走神经活性增高，HUT 过程中先交感神经活性增强，但最终仍是迷走神经调节占主导，HRV 对VVS 的诊断和评估具有重要临床意义。

2.2 心率减速力和连续心率减速力

目前大多数反映自主神经功能的指标是检测交感神经和迷走神经的混合作用，存在一定的局限性。心率减速力（heart rate deceleration capacity，DC）和连续心率减速力（heart rate deceleration runs，DRs）是一种新的评估自主神经张力的无创心电指标，定量反映迷走神经调节的变化，不易受外界因素影响，较HRV 更敏感、特异和稳定。孙巍等[15]发现VVS患者全天DC 和昼间DC 分别高于健康对照者，首次定量证实了VVS 患者迷走神经张力异常增高，认为DC是晕厥发作的预测因子，异常活跃的迷走神经调节在VVS发病机制中占主要作用。张静等[16]发现学龄期儿童DC 以6.5 ms 为临界值，预测VVS 的灵敏度69.0%、特异度82.1%，青春期DC以7.0 ms为界预测VVS 的灵敏度60.6%、特异度60.7%，VVS 患儿存在异常增高的心脏副交感神经张力。童可等[13]分析VVS 组的DC 值、DR 8 明显高于对照组，VVS组学龄期患儿的DC 值、DR 4 明显低于青春期患儿，二分类logistic 回归分析显示青春期患儿仅DC 与VVS 相关，DC 与迷走神经张力呈明显正相关，对VVS 诊断有较好预测价值。DC 可作为辅助诊断VVS的新技术在临床上推广。DC通过对24 h窦性心律的整体趋向性和周期性分析，定量评估心脏迷走神经的强度，同时还可为导管消融术适应症的选择提供依据，能动态反映VVS 患者导管消融术后的迷走神经张力变化[17-18]。

2.3 24 h动态血压监测

动脉血压受自主神经系统昼夜节律性变化影响及人体内体液激素节律性分泌等因素的调节呈昼夜节律特征。无创、连续血压监测是评估自主神经功能的重要方法[19]。目前国内外关于VVS 儿童动态血压监测（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM）研究较少。崔晓丽等[20]分析72例VVS 患儿24 h ABPM 变化，此组患儿中非勺型血压发生率67%，应用ABPM 非勺型血压昼夜变化模式诊断VVS 特异度、灵敏度、准确度分别为82.50%、66.67%、72.32%，阳性预测值87.27%，阴性预测值57.89%，约登指数45.28%，表明ABPM 昼夜变化模式对VVS 儿童有较高诊断价值。该团队通过深入研究发现维生素D缺乏儿童患非勺型血压的发生率更高，logistic回归分析结果显示非勺型血压与血清维生素D 水平相关，维生素D 缺乏可能会扰乱自主神经功能，导致血压昼夜节律紊乱[21]。Onishi等[22]研究表明，HUT 阳性组的昼夜平均收缩压和平均舒张压明显低于健康对照组，夜间平均收缩压明显高于健康对照组，提示VVS 患者自主神经功能紊乱，在无症状期就存在迷走神经功能亢进。24 h ABPM可作为评估VVS 心脏自主神经功能的一种安全、无创的检查方法。

2.4 QT离散度与P波离散度

QT离散度（QT dispersion，QTd）是同步记录12导联心电图中最大QT 间期与最小QT 间期之差，主要反应心室肌复极的不同步性和电不稳定性，可能是由于动作电位时间不均匀造成，这与心室壁细胞及支配心室壁细胞的自主神经在心脏内分布不均匀有关，导致复极不应期离散。P 波离散度（P-wave dispersion，Pd）指最大P波时限与最短P波时限之差，反应心房内不同部位存在非均质性电活动，自主神经末梢在心房内分布更广泛，影响电活动在心房内的传导。Kusuki 等[23]分析体表心电图得出的QT 间期变异指数，能够反映心肌复极不稳定性，其与儿童自主神经功能密切相关。Butta等[24]分析149例成人晕厥患者的平均QTc 值、平均QTmax值和平均QTd值均较对照组明显延长，认为QTc＞424.8 ms对晕厥的预测价值最大。刘吉田等[25]发现心脏抑制型VVS 患儿QT 相关参数（QTmax、QTmin、QTd、QTcmax、QTcd）较对照组延长，QTd 的AUC 为0.914，检验效能好，对心脏抑制型VVS 的诊断价值大，可能与晕厥或晕厥先兆发作时心室收缩幅度及心室容积减少造成的心室复极不一致性增加有关。Kolarczyk等[26]研究发现，晕厥患儿HUT 中心电图上表现的心肌复极参数变化，是患儿出现危及生命的症状性心律失常的重要预测因素。Köse 等[27]分析HUT 阳性、阴性和健康对照儿童各50例的平均P波离散度分别为（50.2±18.5）ms、（39.6±11.2）ms 和（32.0±11.2）ms，认为Pd是提示神经介导性晕厥儿童心脏自主神经功能异常的早期标志。P 波变化与自主神经功能密切相关，王双双等[28]分析43例心脏抑制型VVS患儿基础状态下Pd、Pcd 较健康对照组儿童明显延长，提示可能存在心房电活动异常，对儿童心脏抑制型VVS 有较好的诊断价值。当心脏交感神经和迷走神经功能异常时心肌动作电位随之改变，从而影响QTd 和Pd，印证VVS 患儿存在自主神经功能失衡，具体机制未明确。

3 VVS的治疗

根据2018年我国儿童VVS 治疗专家共识，VVS的治疗包括健康教育、自主神经功能锻炼、增加水和盐的摄入等基础治疗、药物治疗以及起搏器治疗等[29]。自主神经功能锻炼作为非药物治疗中的一线干预措施，可显著降低晕厥的复发率。但若晕厥频繁发作影响生活质量，且症状严重、暴露于意外风险之中时考虑使用药物治疗，药物治疗主要包括α-受体激动剂和β-受体阻滞剂。见图1。近年来心脏神经消融术治疗成人VVS取得了显著疗效。

3.1 自主神经功能锻炼方法

直立训练或倾斜训练：双足跟离墙壁 15 cm 站立于墙壁前，上半身及头枕部紧靠墙壁，以患儿耐受程度为度，从5 min起逐渐延长20 min，坚持每天2次。干毛巾擦拭：用柔软的干毛巾擦拭患儿双前臂内侧及双小腿内侧面，每个部位5 min，每天2次，以刺激外周神经，利于血管收缩和舒张功能锻炼。其他还包括反压动作、抗阻力抬腿训练及抗阻力训练等方法均较为简单且安全易行，在临床上容易被患儿及家长所接受[30]。但姜敏等[31]总结发现VVS 患儿进行自主神经功能锻炼治疗的依从性较低，可能与部分患儿反复发作晕厥，存在巨大的心理压力，对单一功能锻炼治疗效果的有效性存在一定的质疑有关，需加强沟通和随访。

图1 VVS 诊断[9]、自主神经功能评价及治疗流程图

3.2 药物治疗

3.2.1 α-受体激动剂 盐酸米多君服用后在肝脏等组织中经酶解作用，成为脱甘氨酸米多君，后者是α 1 肾上腺素能受体激动剂，通过收缩动静脉血管，增加周围血管阻力而起到升压作用，减少晕厥发作。Bagrul 等[32]回顾分析24例平均年龄为(15.12±0.89)岁的VVS 患者，接受米多君治疗6 个月后复发7例（29.1%），治疗前晕厥平均发作次数为(5.75±2.67)次，治疗后晕厥平均发作次数为(0.42±0.89)次，认为米多君对青少年VVS 反复晕厥发作有效。分析显示米多君能有效、安全地改善VVS 患者的临床症状，增加治疗后HUT 转阴率，减少晕厥复发率[33]。研究表明对于血流依赖的血管舒张反应＞9.85%、红细胞硫化氢产率＞27.1 nmol/(min·108红细胞)/血浆肾上腺髓质素前体中段肽＞61.5 ng/L、血浆和肽素＞10.5 pmol/L、直立试验中收缩压增幅≤0 mmHg、舒张压增幅≤6.5 mmHg 中符合1 项及以上者更建议该药治疗[29]。但米多君用于治疗儿童VVS属于超说明书用药，尚未确定儿童患者使用本品的安全性和有效性,需开展高质量的前瞻性临床随机试验和远期疗效观察，以获得更为高质量的循证医学证据。

3.2.2 β-受体阻滞剂 β-受体阻滞剂通过阻断β1-肾上腺受体对心脏产生负性肌力作用，减少对左心室后下壁心脏机械感受器的刺激，从而减弱Bezold-Jarisch反射的强度；另外，也拮抗VVS患者体内的高儿茶酚胺水平，减轻心室过度收缩，因而可用于VVS 的治疗。一项meta 分析发现VVS 经美托洛尔治疗后，症状好转率、HUT 转阴率均优于基础治疗组，表明美托洛尔能有效治疗VVS，且有效率高于基础治疗组[34]。对于血浆和肽素＜10.2 pmol/L、血浆C-型利钠肽＞32.6 ng/L、立位血浆去甲肾上腺素＞3.6 ng/L建议选用美托洛尔[29]。Atici等[35]通过研究123例VVS 患者β1-肾上腺素受体基因，发现64例（52%）携带Arg 389 Arg 基因型，59例（48%）携带Arg389Gly基因型，经美托洛尔治疗18 个月后，Arg 389 Arg 基因型患者晕厥发作次数显著减少，提出可根据基因多态性选择治疗方案，为VVS 个体化治疗提供新的思路。

3.3 心脏自主神经节导管消融术

心脏神经消融术是通过对心脏自主神经节丛的标测和导管消融，抑制亢奋的迷走神经，从而对自主神经反射异常导致的VVS 起到治疗作用，目前均以左房和/或右房的神经节丛为主要消融靶点。Yao等[36]在10例迷走神经晕厥患者中行迷走神经节消融后，经13～55 个月的随访发现，所有患者均未出现并发症及晕厥复发，症状明显改善。该团队开展的左心房神经节丛消融术治疗VVS 获得超过90%的治愈率[37]，并认为位于左房前壁和右上肺静脉前缘交接处的右前神经丛可能是中枢自主神经控制心脏节律的枢纽位点，该位点消融会导致心脏交感神经张力明显升高，迷走神经张力下降，改善了晕厥发作。但其治疗VVS 还面临一些问题待解决：迷走神经结消融终点的确定，解剖学定位的个体差异，高频刺激诱发心律失常，缺乏对研究结果的标准化和随机、对照的临床试验等[38]。而且部分VVS 患者经心脏神经消融术后仍有晕厥发作[39]，提示存在其他触发机制参与了VVS 的发生。目前未见儿童心脏神经消融术的相关报道。

4 总结与展望

VVS 存在心脏交感神经和迷走神经调节功能的失衡，近年来相关研究已取得了很大进展，需继续不断深化对发病机制的研究，探索提高诊断效率的方法，加强自主神经功能检测技术在VVS 中的应用，以明确其与临床表型的关系。VVS 的药物及介入治疗，其治疗对象选择标准、疗效和预后也处在探索阶段，今后应进一步开展高质量的病例随访研究、病例对照研究，以得到循证医学数据的支持，提高对VVS 的个体化治疗水平，防止晕厥发作，改善患儿的生活质量。