司库奇尤单抗不良反应文献分析

冀召帅，毛乾泰，艾超（清华大学附属北京清华长庚医院/清华大学临床医学院药学部，北京 102218）

司库奇尤单抗是一种人类免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆单体，通过选择性与细胞因子IL-17结合，抑制该因子与其受体结合。目前在国外被广泛应用于中重度银屑病、活动性强直性脊柱炎、活动性银屑病关节炎、中轴型脊柱关节炎等的治疗，2019年在我国上市，被国家药品监督管理局批准用于治疗符合系统治疗或光疗指征的中度至重度斑块状银屑病的成年患者。根据说明书记录，其常见的不良反应（ADR）为上呼吸道感染（如鼻咽炎、鼻窦炎、扁桃体炎等）、口腔疱疹、口腔假丝酵母菌病、足癣、中性粒细胞减少症、结膜炎、腹泻、荨麻疹等。为进一步了解司库奇尤单抗导致ADR的临床特点，本文对国内外公开发表的司库奇尤致ADR的个案进行收集并分析其临床规律和特点，以期为其在临床使用的安全性提供参考。

1 资料和方法

1.1 资料来源

在PubMed、Embase及Medline数据库中以题目、主题、摘要中含有“secukinumab”“induce d”“related”“after”“adverse reaction”及“case”等进行检索；通过CNKI、万方以及维普等中文数据库中以题目、主题、摘要中含有“司库奇尤单抗”“致”“相关”“不良反应”“案例”等进行检索。收集司库奇尤单抗致ADR的相关个案报道。检索时间为建库以来至2021年8月。剔除综述性文献、病例记载不完整的文献，纳入公开发表的文献记载相关信息完整的个案报道，筛选出司库奇尤单抗导致ADR病例报道22篇[1-22]，共计25例病例。

1.2 研究方法

详细阅读纳入文献，提取患者的性别、年龄、原患疾病、既往史、用法用量、ADR、发生时间、处置、转归等有效信息，采用WHO-UMC药物不良反应因果关系关联性评价标准对25例ADR进行关联性判断[23-24]，为避免主观性差异带来的影响，关联性由2名药师分别进行评价，针对不一致的结果统一讨论后确定。本研究的所有数据及分析过程通过Excel 软件进行统计分析。

2 结果

2.1 患者基本情况

共纳入25例个案报道，其中男性9例（36.0%），女性16例（64.0%），年龄在18～70岁，平均年龄（43.32±13.30）岁，30～60岁的患者18例（72.0%），占比最高。

2.2 原患疾病分布

25例患者中，中/重度斑块性银屑病有15例（60.0%），强直性脊柱炎6例、银屑病关节炎2例、外周脊柱关节炎1例和滑膜炎-痤疮-脓疱病-骨肥厚-骨髓炎（SAPHO）综合征1例。

2.3 用药剂量、疗程

经统计，15例中/重度斑块性银屑病患者用药方案：初始剂量300 mg，1次/周，连续5周；维持剂量300 mg，每4周1次。2例银屑病关节炎患者用药方案：1例常规剂量150 mg，每月1次；另1例首月剂量为150 mg，因治疗效果不显著，第2个月开始后续增加剂量至300 mg/月。6例强直性脊柱炎患者用药方案：初始剂量150 mg，每周1次，连续5周后调整为150 mg，每月1次。1例外周型脊柱关节炎患者用药方案：150 mg，具体用法不详，为超说明书用药。1例SAPHO综合征患者用药方案：初始剂量300 mg，每周1次，连续5周；维持剂量300 mg，每4周1次，为超说明书用药。

2.4 ADR情况

25例ADR累及系统主要以皮肤和软组织为主（13例，占总例数52.0%），其次为消化系统8例（32.0%），神经系统2例、生殖系统3例、循环系统1例。ADR发生后，采用停药±对症处理的16例（64.0%）、减量＋对症处理的1例（4.0%）、未停药仅对症处理的8例（32.0%），具体情况见表1。

表1 25例患者发生ADR情况汇总 Tab 1 ADRs in 25 patients

2.5 关联性评价

采用WHO-UMC标准对25例ADR进行关联性评价，结果发现“很可能”20例（80.0%），“肯定”4例（16.0%），“可能”1例（4.0%）。

3 讨论

3.1 原患疾病与超说明书用药

25例患者中，中/重度斑块性银屑病、强直性脊柱炎、银屑病关节炎患者的司库奇尤单抗的用法用量均符合说明书的推荐用法。2例超说明书用药患者中，第1例患者诊断为外周型脊柱关节炎，表现为腹泻、结膜炎和右膝和左踝关节炎，既往接受过非甾体抗炎药、皮质类固醇、柳氮磺胺吡啶和甲氨蝶呤治疗，症状控制不佳，更换为英夫利昔单抗（5 mg·kg-1），疗效显著，5年后因英夫利昔单抗引起的不良反应（腿和脚红斑丘疹）以及停药后的病情复发，更换为司库奇尤单抗（150 mg，用法不详）；另外1例患者诊断为SAPHO综合征，既往接受拉唑吡林、甲氨蝶呤和英夫利昔单抗等药物治疗，骨关节症状控制不佳，后开始使用司库奇尤单抗（采用斑块性银屑病治疗方案）。目前司库奇尤单抗在外周型脊柱关节炎和SAPHO的适应证尚未在国内外批准，但均表现出了较好的临床获益，如van Mens等[25]的一项纳入20例外周型脊柱关节炎患者接受12周司库奇尤单抗的研究结果表明，试验中无严重不良事件或严重治疗相关不良事件，13例患者达到20%缓解[其中8例达到50%缓解，5例达到70%缓解]，所有临床疾病活动度均得到快速、显著改善；Wendling等[26]针对早期治疗无反应的 3例SAPHO 综合征患者接受司库奇尤单抗6个疗程的靶向治疗分析的结果显示，1 例改善，1 例缓解。但鉴于目前司库奇尤单抗在SAPHO和外周型脊柱关节炎的安全性和有效性数据相对不足，建议临床患者使用时应做好充分的获益和风险评估。

3.2 ADR临床表现、处置与转归

3.2.1 ADR类型及发生率 基于司库奇尤单抗用于治疗斑块性银屑病的四项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究（ERASURE[27]、FIXTURE[27]、FEATURE[28]、JUNCTURE[29]）的安全性数据显示，其常见的ADR包括感鼻咽炎（11%～12%）、腹泻（3%～4%）、上呼吸道感染（3%）、高胆固醇血症（≥2%）、头痛（≥2%）、恶心（≥2%）、皮肤黏膜假丝酵母菌感染（1%）、鼻炎（1%）、咽炎（1%）、荨麻疹（≤1%）、炎症性肠病（≤1%）、口腔单纯疱疹感染（≤1%）；少见的ADR包括腹痛、尿路感染、超敏反应、葡萄球菌感染、结膜炎、脓疱、足癣、中性粒细胞减少、口腔假丝酵母菌感染、外耳炎等。

本文共纳入25例司库奇尤单抗致ADR个案报告，其中以发生在皮肤和软组织的ADR为主、其次为消化系统。可以看出，本文中各系统ADR的发生情况与临床试验[27-29]差异较大，可能的原因为：① 临床试验最常见的ADR为上呼吸道感染（如鼻咽炎、鼻炎），大多数为轻度或中度，通常不需要停药，患者可耐受或对症治疗好转，本文纳入的ADR个案报道通常为严重级别较高、重视程度较高、需要停药或更换治疗方案的病例；② 受目前已公开报道的个案数量的影响，本文纳入的ADR发生情况的占比与真实世界研究有差异。

3.2.2 ADR与性别及年龄的关系 从银屑病及银屑病关节炎、强直性脊柱炎等流行病学数据来看，男性银屑病患病率为0.1%～0.29%，女性为0.07%～0.21%[30]；发生强直性脊柱炎患者男女比例约2∶1[31]，而本文25例发生ADR的患者女性有16例（64.0%），这可能提示司库奇尤单抗在应用时，女性较男性患者更易发生ADR，临床上应重视。

3.2.3 皮肤和软组织ADR 司库奇尤单抗导致皮肤系统的ADR最多，共13例（52.0%）。发病时间在0.5～22个月，中位时间为4.25个月，发病时间≥2个月有10例（占皮肤系统ADR总例数76.92%），ADR出现中位给药次数6次，中位累积给药剂量1800 mg。13例患者发生ADR后采用停药±局部激素治疗的10例，治疗后达到治愈效果的2例，好转的8例；未停药仅激素局部治疗的3例，治疗效果均不明显。这表明司库奇尤单抗致皮肤系统的ADR经停药及对症处理后基本可以治愈或好转，不停药仅采取对症治疗对皮肤系统的ADR效果不大。

从ADR分布来看，司库奇尤单抗导致的皮肤软组织的ADR多发生在银屑病患者当中；从原患疾病的分布来看，银屑病/银屑病关节炎原患病与用药后皮肤和软组织的ADR可能存在正相关。研究表明，司库奇尤单抗导致皮肤和软组织的ADR尚未证实，其导致的皮肤黏膜假丝酵母菌感染可能与IL-17通路在机体抗真菌感染中的重要作用有关[32]；司库奇尤单抗导致炎症可能与其选择性地与细胞因子IL-17结合，导致IL-17上游炎性细胞因子的产生增加，或者含有细胞因子IL-12和TNF的辅助T细胞1（Th1）通路上调，导致基质金属蛋白酶（MMP）的激活，从而导致皮肤炎症反应、组织破坏等有关[15，17]。

3.2.4 消化系统不良反应 本文收集的司库奇尤单抗导致的消化系统ADR有8例，其中有2例患者同时伴有生殖系统的ADR[9]，表现为生殖器溃疡。发生时间在用药后0.25～8个月，中位时间为1.12个月，发病时间≤2个月的有6例；中位给药次数5次，中位累积给药剂量1275 mg。8例患者发生ADR后停药±对症治疗5例，治愈1例，好转4例；减量（剂量减半）＋对症治疗1例，好转；未停药仅对症治疗2例，1例好转，1例不明显。表明停药或减量＋对症治疗后，司库奇尤单抗致消化系统的ADR均可以得到治愈或好转；而仅对症治疗对消化系统ADR的改善也有一定的作用。

目前司库奇尤单抗导致口腔溃疡的作用机制尚不清楚，可能与皮肤黏膜假丝酵母菌病的发生有关[33]。

3.2.5 其他系统ADR 除皮肤和消化系统ADR外，本文还发现4例其他系统的ADR，其中神经系统（眼部）2例，1例患者表现为角膜结晶物沉积[10]，1例表现为眼睛剧烈疼痛发红[18]，经过临床诊断为葡萄膜炎，2例患者经眼科医师对症治疗后均好转；生殖系统1例，表现为勃起功能障碍[14]，停药后ADR消失；循环系统1例，表现为手指颜色变化（雷诺现象）[16]，使用低剂量阿司匹林和钙通道阻滞剂对症治疗后好转。以上4例均为司库奇尤单抗说明书中未曾记载的ADR，为新发ADR，临床中在使用司库奇尤单抗时应重视。

3.3 关联性评价

采用WHO-UMC标准对25例ADR进行关联性评价，结果发现“很可能”20例，“肯定”4例，“可能”1例。其中1例“可能”的患者使用司库奇尤单抗2个月后出现右眼剧烈疼痛、发红，怀疑为葡萄膜炎，但该症状的出现不能排除是强直性脊柱炎导致的，所以评价为“可能”。而4例“肯定”患者在使用司库奇尤单抗的疗程中均出现再次或多次使用该药后相关ADR重新出现或加重的情况，且未有其他干扰因素，因此本文给出的评价为“肯定”。其他20例关联性评价为“很可能”，但需要指出的是因部分文献中给出的信息有限，本文研究者在作出判断时可能会与该个案实际关联存在差异。

3.4 合并症与合并用药

25例个案中存在合并症的患者12例，合并症分布相对分散，主要有高血压、高脂血症、糖尿病、甲状腺功能减退（存在2例以上报道）等。但从个案分析来看，本文发现1例既往结肠炎的患者，在使用司库奇尤单抗1.5个月后出现克罗恩结肠炎[6]；1例既往生殖器溃疡患者使用司库奇尤单抗1个月后出现生殖器溃疡症状。12例个案中记录合并用药的患者6例，合并用药主要为慢性病长期治疗用药，如美托洛尔、氢氯噻嗪、缬沙坦、二甲双胍、普伐他汀等药物，从目前的数据来看，合并用药与司库奇尤单抗不存在相互作用的影响。

4 结论

综上所述，根据司库奇尤单抗ADR的发生规律及特点，临床应用时应重点监护其发生在皮肤和软组织系统及消化系统的ADR，一旦出现应及时停药并加强对症处理。此外，该药也有导致角膜结晶沉积、葡萄膜炎、勃起功能障碍、雷诺现象等新发ADR，临床上应予以关注和鉴别。