成年男性累及多处骨的朗格汉斯细胞组织细胞增生症1 例

刘 洋， 李龙江

（口腔疾病研究国家重点实验室，四川大学华西口腔医院头颈肿瘤外科，四川 成都 610041）

朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）是一种罕见的以朗格汉斯细胞增生为特点的、病因未明的疾病，病变可累及包括骨组织、皮肤、肺、肝脏、脾脏、淋巴结、甲状腺、垂体等在内的多处器官和系统。 本文报道1 例累及肋骨、 髂骨及颌骨多处骨组织的LCH，并结合相关文献进行讨论。

1 病例报告

患者男性，25 岁，于2019 年11 月因“右下后牙区疼痛不适2 个月”就诊于四川大学华西口腔医院头颈肿瘤外科。主诉：2 个月前无明显诱因下出现右下后牙区疼痛，并伴口内多颗牙松动，未行特殊处理后无明显缓解。

既往史：患者4 年前无意中发现左侧腋下一肿物，有轻微压痛。 胸部CT 检查提示：左侧第八肋腋缘处局部骨质破坏影，伴稍低密度软组织影。 患者于全麻下行左侧第八肋骨病变切除术， 术后病理示：LCH。 免疫表型：Langerhans 细胞S-100 （+）、CD1a（+）、Langerin（+）、CD68（+）、CD20（-）、CD3（-）、MPO（-）、Ki-67 阳性率约为20%。 患者1 年前无明显诱因下出现左髋部疼痛，伴活动受限。 髋关节CT（图1）示：左侧髋臼及邻近左侧髂骨多发不规则骨质破坏影。 正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET）/CT（图2）示：左侧髋臼及邻近左侧髂骨处代谢增高。 于全麻下行左髂骨病变切除术，术后病理示：LCH。 术后上述症状缓解。

图1 髋关节CT 示： 左侧髋臼及邻近左侧髂骨多发不规则骨质破坏影Figure 1 CT image showing multiple irregular bone destruction of left acetabulum and adjacent left ilium

图2 PET/CT 示：左侧髋臼及邻近左侧髂骨处代谢增高Figure 2 PET/CT image showing increased metabolism in the left acetabulum and adjacent left ilium

入院专科查体及辅助检查：患者面型对称，开口度、开口型正常，口内黏膜完整，16 牙、34 牙、35 牙、36 牙、46 牙Ⅰ度松动，双侧颌下、颏下及颈部未扪及明显肿大淋巴结。曲面断层片（图3）示：右侧上颌骨及双侧下颌骨呈凹坑状吸收， 病损边界较清晰，边缘欠光滑，受累牙根未见明显吸收，部分牙呈悬浮征。

图3 术前曲面断层片示：右侧上颌骨及双侧下颌骨凹坑状吸收，边界尚清晰，边缘欠光滑Figure 3 Tomography image showing the right maxilla and bilateral mandible were resorbed in pits, the boundary was still clear, and the edge was not smooth

诊断：结合既往病史，诊断为LCH。 于全麻下行右侧上颌骨及双侧下颌骨病变刮治活检术，术中见病变区域牙槽骨吸收，牙根暴露（图4）。术后病理结果（图5、6）支持上述诊断。术后1 个月复查，患者恢复良好，无明显疼痛症状。

图4 术中见左下颌骨磨牙区牙槽骨吸收，牙根暴露Figure 4 Image of alveolar bone resorption and root exposure in the molar region of the left mandible during the operation

图5 术后病理苏木精-伊红(hematoxylin-eosin，HE)染色结果示：组织细胞增生并呈弥漫性浸润(×200)Figure 5 Postoperative pathological hematoxylin-eosin (HE) staining showed that histiocytes proliferation and diffuse infiltration (×200)

图6 术后病理HE 染色结果示：增生的组织细胞细胞核体积大，部分可见核分裂，部分细胞内可见空泡性变(×400)Figure 6 Postoperative pathological HE staining showed that the nuclei of the proliferative tissue cells were large, some mitoses were seen, and some cells had vacuolar degeneration (×400)

2 讨论

LCH 是一种较罕见的疾病，各个年龄阶段均可发病，但儿童发病多于成人，成人发病率为0.000 1%~0.000 2%， 儿童的发病率为0.000 4%~0.000 8%[1]，男女比例为1.5∶1，且1 岁以下儿童发病率相对较高[2]。 LCH 的发病机制尚未完全清楚，其主要争议在于LCH 是一种肿瘤性疾病还是一种免疫紊乱性疾病[3]。 随着近年来在LCH 中BRAF V600E 和MAP2K1 等基因突变的发现，现已将LCH 归为炎性髓系肿瘤[3]。 Badalian-Very 等[4]首先在57%的LCH病变中发现了BRAF V600E 的基因突变，后被证实该种突变可使参与多种细胞功能的RAS-RAF-MEK信号通路被激活，从而产生致病性朗格汉斯细胞和增殖失控，由此证实了LCH 是一种肿瘤性疾病。 此外，MAP2K1 基因第2 外显子和第3 外显子的突变，以及较少见的ARAF 基因突变，也可导致上述通路的激活，从而致病[5]。

临床上将LCH 分为单系统LCH 和多系统LCH，单系统LCH 又根据累及单个或多个位点分为2 种， 多系统LCH 根据是否累及危险器官而分为2 种，其中危险器官包括肝脏、脾脏及骨髓[6]。本病例病变同时波及肋骨、髂骨、颌骨3 处骨组织，这种情况非常罕见，按上述标准，本病例应属单系统多位点的LCH。 LCH 可累及包括骨、皮肤、肝脏、肺、脾脏、垂体、中枢神经系统、造血系统在内的多个器官和系统[7]，其临床表现也因此而多样，其中最常见的是骨和皮肤的损害。 骨损害约存在于80%的病例中[8]，通常表现为软组织肿块并伴有疼痛或肿胀[6]，影像学检查常可见溶骨性破坏，其中颅骨被累及最常见[9]。 皮肤损害约存在于33%的病例中，可表现为皮肤红斑、丘疹或脓包等，且皮肤受累通常伴随多系统的损害[8]，故对于出现皮肤损害的LCH 患者应注意排查全身情况。

有研究显示，口腔颌面部受累约出现在77%的LCH 患者中，其中口腔颌面部既可以是多系统LCH所累及的部位之一， 也可以是LCH 所累及的唯一部位[10]。 LCH 的口腔颌面部症状常具有非特异性，患者常因颌面部疼痛、肿胀、牙齿松动或口腔黏膜溃疡等症状而就诊，又由于LCH 本身的罕见性，因而具有误诊率高的特点，常需与颌骨囊肿、口腔颌面部良恶性肿瘤、牙周病等相鉴别。 为了方便描述，可将LCH 的口腔颌面部受累表现进一步分为骨损害、口腔黏膜损害、牙周组织损害3 种[10]。 骨损害常见于颅骨上颌骨及下颌骨， 其中以下颌骨最为多见[10]。 X 线片上，骨损害通常表现为溶骨性改变，当发生于上下颌骨时， 可表现为牙槽骨高度降低，部分牙可表现为“悬浮征”，患者可出现疼痛、肿胀、牙齿松动等症状， 严重者甚至可导致病理性骨折；当LCH 累及下颌骨髁突时，可导致颞下颌关节紊乱病[11]。口腔黏膜损害常见表现为溃疡或红斑，多发生于颊黏膜和口腔前庭后弓，且常伴有面颈部淋巴结肿大[10]。 牙周组织损害通常是在骨损害的基础上进一步发展而来，常表现为牙龈增生或萎缩、出血、牙周袋形成等[10]。此外尚有LCH 累及腮腺[12]、舌下腺[13]的报道。

LCH 的诊断主要依赖组织学和免疫组织化学，临床表现及X 线片、CT 等影像学检查对诊断有一定的辅助作用， 早期活检对于LCH 的确诊尤为重要。组织学上，LCH 可表现为嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和朗格汉斯细胞的浸润[14]。免疫组织化学上，可观察到CD1a、CD207（又称为Langerin）呈阳性[14]。

LCH 的治疗尚未完全形成统一标准，治疗方式主要包括手术、化疗和放疗。 单灶性的骨病变常采用手术切除或局部注射皮质类固醇药物的方法，值得注意的是，过于激进的手术方式可能会影响病变区域术后的骨重建[15]。 放疗则适用于单位点椎体病变或有股骨骨折风险的儿童和成人，约90%的患者经放疗后疾病得到了有效控制，但无论成人还是儿童均应严格控制放疗剂量[15]。 多系统LCH 及部分多发性骨损害的患者常需采用化疗或手术联合化疗的方法[15]。 此外已有研究报道了一些靶向治疗药物在LCH 中的应用[3]，但仍在进一步的研究中。LCH的预后总体较好， 但多系统LCH 较单系统LCH 预后差，有危险器官受累者较无危险器官受累者预后差。 单系统LCH 及无危险器官受累的多系统LCH患者， 其5 年生存率≥98%， 而有危险器官受累的LCH 患者，其5 年生存率≤77%，部分累及重要器官者可有后遗症[4]。 本例病例中，患者主要表现为颌面部疼痛和牙齿松动，结合既往病史，明确LCH 的诊断并不困难；手术后1 个月，患者恢复较好，但远期效果有待进一步随访，目前患者已转诊至血液科评估是否进行进一步的化疗。

综上所述，LCH 是一种以朗格汉斯细胞增生为主要特点的罕见疾病，其病因未明、临床表现多样，其中口腔颌面部易受累的部位主要包括骨、黏膜和牙周组织，临床误诊率高，确诊依赖组织学和免疫组织化学， 故口腔科医师若遇到有上述症状的患者，应考虑LCH 的可能性。 目前口腔颌面部的LCH仍以手术治疗为主，预后较好。