神经病理性疼痛的蛋白质组学研究进展*

神经病理性疼痛 (neuropathic pain, NP) 是指神经系统（包括神经、脊髓和某些中枢神经系统区域）损伤或疾病引起的疼痛。NP 可以由外周神经或中枢神经的多种损伤引起，包括代谢、感染、创伤、炎症和神经毒性物质等

。NP 的治疗指南中

推荐抗惊厥药和三环类抗抑郁药为一线用药，阿片类药物及利多卡因贴剂为二线用药。然而，这些药物治疗效果不理想，且伴有不同程度的不良反应，对一些难治性NP 仍然缺乏有效的治疗手段。NP 的治疗之所以成为世界难题，主要是由于NP 的病因多样、机制复杂，至今仍未完全阐明其发病机制

。

制定MEWS触发值和四项参数值，分别为：意识、血氧饱和度、出血和脏器衰竭，制作专门的入院评估单以便于护士随时参考、评估、观察和记录。见表1。

蛋白是机体发挥功能的主要物质之一，在几乎所有病理机制中都有不可或缺的意义。蛋白质组学是对某一特定组织包含的全部蛋白质进行鉴定分析与定量研究的技术

。蛋白质组学研究不仅可以全景式地揭示生命活动的分子本质，还能阐明生命在生理或病理条件下的变化机制。通过蛋白质组学技术可以了解NP 病理过程中的蛋白质表达差异，有助于理解NP 的发生发展机制，进一步选择干预的靶点，从而达到治疗疾病的目的，有着极其重要的医学价值和社会意义。

既往已有一些针对NP 动物模型的蛋白质组学的研究和综述

，但缺乏对NP 蛋白质组学的临床研究的总结，同时近几年蛋白质组学更新了许多新技术，尚未见相关综述。本文旨在总结NP 动物模型和临床的蛋白质组学研究的新进展，并介绍NP研究中涉及的新蛋白质组学方法，有助于研究者全面了解NP 的蛋白表达差异，为进一步研究NP 的发病机制、治疗靶点提供重要参考。

一、NP 研究中的蛋白质组学技术

蛋白质是机体生理功能的最终执行者，最早由澳大利亚学者Wilkins和Williams提出了“蛋白质组”的概念

。随着生命科学研究进入后基因组时代，蛋白质组学应运而生。蛋白质组学又经历进一步发展并细分出功能蛋白质组学、差异蛋白质组学和相互作用蛋白质组学。差异蛋白质组学是其中最重要的研究策略，也是NP 蛋白质组学研究的主要方向。其利用先进的高通量蛋白质分离技术比较不同组织在不同时刻或不同状态下蛋白质表达的变化，从而明确发病的机制，并筛选疾病的特异生物标志物和治疗的靶点。

NP 的蛋白质组学研究基本模式是：①提取与NP 病理过程相关的感兴趣组织，对样本进行前处理分离蛋白；②对提取的蛋白或酶解后的肽段进行色谱分离、质谱检测，确定存在表达差异的蛋白；③通过数据分析鉴定具体的蛋白种类。随着技术的发展，蛋白质组学的技术路线迭代更新，NP 的研究中也引入了多种不同的技术路线。下面对NP 研究中涉及的几种技术路线及各自的特点和优势进行介绍。

不同模型和不同组织的蛋白质表达差异很大，与不同动物神经病变模型表现出的行为和形态学差异的结论一致，人类的NP 也表现为不同的疼痛综合征。这些NP 模型的蛋白质组学研究提供了大量可能参与神经病理性疼痛发病机制的蛋白质，通过NP 模型筛选识别出可能的关键性、特异性的蛋白，然后在临床病人中进一步研究是未来的发展方向。

1.双向凝胶电泳(two-dimensional gel electrophoresis, 2-DE)分离结合质谱技术(mass spectrometry, MS)，是早期蛋白质组学研究的常用技术路线，首先使用双向凝胶电泳技术，根据等电点和分子量两个方面将蛋白质进行分离，然后将感兴趣的蛋白质点从凝胶中切出，通过胰蛋白酶消化成肽，再利用质谱仪对肽段的质量进行测定，最后通过匹配分析鉴定出对应的蛋白。

2.液相色谱串联质谱技术(liquid chromatography tandem mass spectrometry, LC-MS/MS)，已经成为蛋白质组学研究的主要手段，通过液相色谱与串联质谱的联用，大大提高了色谱分离与质谱检测环节的效率，灵敏度更高、检测范围更大，而且检测速度快、自动化程度高。在此基础上，还有以更高分辨率著称的纳米级喷雾图像的纳米液相色谱串联质谱技术 (Nano-LC-MS/MS)

。

钩藤种植后1～2年内植株分枝少，3年后植株枝繁叶茂即可采收，一般于秋冬两季采收。人工用枝剪剪下或镰刀割下带钩的钩藤枝条，去除叶片、病枝，扎成把，运回。钩藤主要成分为钩藤碱，遇高温会分解转化，因此在烘干加工过程中，采取低温烘干方式能最大程度保留有效成分的含量[12]。一般将带钩枝条晒干，或用50～60摄氏度烘干，水分含量<10%即可。

3.基质辅助激光解析电离飞行时间质谱(matrix-assisted laser desorption ionization [MALDI]-time offlight [TOF]-mass spectrometer, MALDI-TOF-MS)

，是近年来发展起来的一种新型的软电离生物质谱技术，由烟酰胺基质的辅助激光解吸电离离子源(MALDI) 和飞行时间质量分析器(TOF) 组成。适用于混合物及生物大分子的测定。其准确度远远高于色谱分离技术，具有灵敏度高、准确度高及分辨率高等特点。

4.同位素标记相对与绝对定量技术

(isobaric tags for relative and absolute quantitation, iTRAQ) 和串联质谱标签 (tandem mass tags, TMT) 标记定量技术

。iTRAQ 和TMT 分别是美国AB Sciex 公司和Thermo 公司研发的多肽体外标记定量技术，在样本蛋白酶解后，用小分子同位素标签对酶解后的肽段进行标记，这两种技术可以更好地检出和定量研究低丰度蛋白。

2017 年Park 等

对SNI 模型蛋白质组学的研究显示，SNI 模型出现细胞骨架蛋白的下调，细胞骨架蛋白在髓鞘的形成和稳定中起重要作用，证实了周围神经损伤后的脱髓鞘在NP 的诱导或维持中的意义。在对NMDA 受体基因突变小鼠的SNI 模型研究中

，发现脑富集鸟苷酸激酶相关蛋白特异性上调，通过改变兴奋性突触后电位，激活NMDA 受体参与神经病理性疼痛的传递。Barry等

的一项运用新技术数据非依赖采集质谱的蛋白质组学研究中，分别对坐骨神经 (sciatic nerve,SN)、背根神经节 (dorsal root ganglia, DRG) 和脊髓 (spinal cord, SC) 3 个区域进行了全面的蛋白质概要分析，并定义了周围神经系统(peripheral nervous system, PNS)富含的蛋白质特征。SNI 模型中32 种PNS 的富含蛋白显示出显著调节，特征是参与免疫信号和免疫应答的蛋白质表达上调。另一组的发现是细胞外基质(extracellular matrix, ECM)蛋白的改变，ECM 对于细胞外和细胞内之间的信号转导和通信至关重要。在NP 治疗方面，一项关于对SNI 模型大鼠行脊髓电刺激 (spinal cord stimulation, SCS) 的研究显示

，SCS 连续刺激72 小时后，发现脊髓背角组织的155 种蛋白受SCS 显著影响，主要与应激反应、氧化/还原反应或细胞外基质途径相关。研究还显示SCS 治疗可能逆转损伤诱导的蛋白质组的异常状态。

1.5 试剂性能验证及结果判读标准 选择上述不同IHC级别的标本，共25例，按照优化后条件行FISH检测。结果判读参照乳腺癌HER2检测指南(2014版)[2]选择至少2个视野，随机计数至少20个浸润细胞。①当HER-2/CEP17比值≥2.0时，HER-2为阳性；HER-2/CEP17比值<2.0，但平均HER-2拷贝数≥6.0时，HER-2阳性；HER-2信号连接成簇时，可不计数，直接视为基因扩增。②当HER-2/CEP17比值<2.0，且平均拷贝数/细胞<4.0时，HER-2阴性。③当HER-2/CEP17比值<2.0，平均HER-2拷贝数在4.0～6.0之间，结果判为不确定。

二、NP 模型中的蛋白质组学研究

NP 的发生部位可能为中枢神经系统或周围神经系统，除了其机制的复杂性，其发生部位的不同也决定其机制的不同。因此，研究者开发出了针对不同NP 的动物模型，为疼痛的临床前研究提供了有力的支持。本文对常用NP 动物模型进行分类梳理，并对蛋白质组学研究结果进行汇总和比较。

1.脊神经结扎模型

表1 中不同模型和不同组织的蛋白质表达差异较大，涉及数百种蛋白。尝试对这些研究具有表达差异的蛋白的共同点进行分析，首先进行功能分类后发现，最多改变的为以下几类：细胞骨架蛋白；参与信号转导的蛋白质；参与细胞内稳态和代谢的蛋白质；参与质膜受体运输的蛋白质；热休克蛋白；伴侣蛋白和抗氧化蛋白。其中在多项研究的结果中具有较强一致性的蛋白按照排序为：热休克蛋白(heat shock protein) (↑)、膜联蛋白A1 和A3 (annexin A1 and A3) (↑)、ATP 合成酶β 链 (ATP synthase β chain) (↓)、突触蛋白Ⅰ(SYN1) (↓)。

2.坐骨神经分支损伤模型 (spared nerve injury, SNI)

5. 数据非依赖采集模式

(data-independent acquisition, DIA)是一种有助于全面检出低丰度蛋白的技术。与其相对的是传统的数据依赖采集模式(data-dependent acquisition, DDA)，在串联质谱的一级质谱中每个时间窗口只采集信号较高的有限肽段离子（一般为前20）进入二级质谱进行碎裂分析。而DIA 将质谱整个扫描范围分为若干个窗口，对全部范围内的所有离子进行检测，具备重复性好、鉴定敏感度高的优势。

3.坐骨神经慢性压迫性疼痛 (chronic constriction injury, CCI) 模型

CCI 模型模拟了类似腰椎间盘突出或神经根受压、缺氧和代谢性疾病时的慢性神经压迫性疼痛。Zou 等

进行的CCI 模型蛋白质组学分析，共鉴定出15 种表达差异的蛋白，主要关注的膜联蛋白A3 (annexinA3, ANXA3) 明显升高，且在抑制了ANXA3 的上调后，减轻了CCI 诱导的机械性痛觉超敏和热痛觉过敏，ANXA3 可能在NP 中发挥重要作用。另一项CCI 模型大鼠的研究是电针刺激双侧足三里 (ST36) 穴和阳陵泉 (GB34) 穴

，分析电针组、CCI 组和正常对照组的海马区存在差异表达的蛋白。共发现了19 种蛋白的表达发生了显著变化，排在前三的蛋白途径是“半胱氨酸代谢”“缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸降解”和“有丝分裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinases, MAPK) 信号通路”，表明电针的镇痛作用可能是通过调节海马的氨基酸代谢相关蛋白和激活MAPK 信号通路介导的。

4.脊髓背根神经节慢性压迫 (chronic compression of DRG, CCD) 模型

表1 中列出的不同NP 模型的蛋白质组学研究选取了不同的目标组织，选择组织的不同也是造成蛋白表达差异性巨大的原因。研究者选取的目标组织有3 类：①NP 模型损伤的组织结构，例如SNL对应DRG、SNI 对应坐骨神经、CCD 对应DRG；②脊髓背角：脊髓背角神经元在疼痛的感知与传递中起重要作用，是疼痛信息整合的次级中枢，是研究“中枢敏化”、NP 的发生和维持中最常见的研究靶点；③大脑中枢区域：感兴趣的区域为杏仁核中央核 (central nucleus of the amygdale, CeA)。CeA被认为是负责慢性疼痛（包括NP）中枢可塑性的关键区域之一，CeA 整合了来自脊髓的传入性伤害性感受和来自丘脑、皮质的多方面信息。还有一项针刺治疗相关研究的感兴趣区为海马区，此前的功能磁共振成像研究显示，针刺治疗导致包括海马复合体在内的多个边缘区的激活或失活，针刺干预诱导的疼痛缓解伴随着海马神经突触可塑性的改善，因此选取海马区为感兴趣区。

5.糖尿病神经病理性疼痛 (diabetic painful neuropathy, DPN) 模型

近期一项对DPN 模型大鼠脊髓背角组织的蛋白质组学研究发现

，与对照组相比，DPN 组下调的蛋白有169 种，上调的蛋白有474 种。其中细胞色素C 氧化酶和NADH 泛醌氧化还原酶等氧化应激相关蛋白显著上调。在对DPN 大鼠行电针治疗刺激足三里(ST36)穴和肾俞(BL23)穴4 周后，DPN 下调的蛋白中有8 种在电针治疗后上调，DPN 上调的蛋白中有51 种在电针治疗后下调，其中与氧化磷酸化密切相关的10 种蛋白水平发生显著变化，说明氧化磷酸化是电针治疗DPN 的主要影响途径。

我还常把名著当作礼物和奖品赠送给学生，名著成了一种特殊的“教育武器”。这样的奖品比起一般的笔记本或钢笔来，除了有鼓励作用外，更多了一份教育意义，一箭双雕。学生学习成绩优异，我奖书，并在书上附赠言；学生不听话，我也送书。书就充当了老师的角色，班主任的教育感染力大大增强。

CCD 模型通过将L 形不锈钢杆插入椎间孔中以压迫DRG（常用L

和L

水平），引起DRG 神经元的损伤。CCD 模型用于模拟腰椎病变和神经根性疼痛。Zhang 等

通过提取CCD 模型大鼠L

和L

的DRG 组织进行蛋白质组学分析，共鉴定出15 种表达水平显著变化的蛋白质，涉及离子通道、跨膜运输、能量代谢和氧化应激功能途径。研究者认为离子通道蛋白与跨膜蛋白的上调在CCD 模型DRG 神经元的异常兴奋性增高中发挥作用，此外神经元损伤相关蛋白和神经元保护蛋白的改变同时存在。

脊神经结扎模型(spinal nerve ligation model, SNL)是一种模拟单神经病变的模型。SNL 模型会出现自发疼痛的行为体征（保护、舔和抬起同侧后爪），是模拟临床神经丛或背根神经损伤的常用模型。关于SNL 模型的蛋白质组学研究较多，具体研究内容见表1。存在表达差异的蛋白主要包括：①参与有害信息传递和调节的蛋白质，如5-羟色胺受体2A、突触蛋白I；②参与细胞代谢途径的蛋白质，如UDP 葡萄糖脱氢酶，ATP 合成酶β，这些参与能量代谢的蛋白在机体必不可少，在NP 模型中其上调和下调改变不一；③参与质膜受体和细胞外基质转运的蛋白质，如膜联蛋白A1 和A3、白蛋白、载脂蛋白等，对调节细胞膜的功能和细胞结构完整性起重要作用；④参与氧化应激、凋亡和变性的蛋白质，如热休克蛋白等，其保护神经元和邻近细胞避免氧化损伤。综上所述，NP 的病理过程涉及的蛋白水平改变复杂多样，其中维持细胞的稳定和对抗氧化和应激最为重要。

在不同研究中具有一致性的蛋白只是一小部分，还有数百种蛋白分别在不同模型和不同组织的研究中具有表达差异。对这些蛋白无法一一进行具体分析，只能进行概述。第一类为已经在研究中证实与疼痛相关的蛋白，如钠门控离子通道蛋白、肿瘤坏死因子、辣椒素受体相关蛋白等；第二类为人体重要的功能蛋白，如与细胞内稳态和代谢有关的蛋白质、神经元功能蛋白，他们在维持神经元的正常方面发挥生理功能，因此这类蛋白的异常改变，可能导致了正常生理状态向NP 病理过程的转变；第三类是病理性的蛋白，如热休克蛋白、炎性蛋白、细胞凋亡蛋白和神经退行性病变相关的蛋白，除了在NP 中，在各类疾病中均有参与，它们通常在组织损伤和修复过程中出现，可能参与了NP 的损伤、修复和维持。

On solving Eqs. (5) and (10) using the coefficients derived in Eqs. (7), (8), and (9), we get

三、NP 的临床蛋白质组学研究

相比于动物NP 模型中的研究，直接提取病人组织或体液进行的蛋白质组学研究显然更贴近临床，因而具有更显著的价值。但由于病人取材的困难及伦理学限制等原因，开展此类研究较少，直到近5 年内才有较多研究，主要涉及带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、复杂性区域疼痛综合征等疾病，具体研究及主要结果见表2。

丁达仍旧趴在地上一动不动。在他体内，壶天晓和镜心羽衣瘫软在向导室的座椅上，一边设法恢复精力，一边等待同伴创造奇迹。他们搭建的感应网络依然十分稳定，因此，同伴的行踪他俩都一清二楚，这无疑是个好势头。壶天晓已把自己最新的经验库通过感应网络分享给了蓝蓝，他相信这个已有他大部分经验库的机器人有能力在地面上保护幽之谷的居民，并狙击飞鼠小分队。

1.三叉神经痛 (trigeminal neuralgia, TN)

对单纯阵发性经典TN 伴血管压迫的病人应用微血管减压治疗的研究发现

，TN 病人在治疗前与对照组相比，视黄醇结合蛋白4 (retinol bindingprotein 4, RBP4)、α-1-酸性糖蛋白2 (alpha-1-acid glycoprotein 2, AGP2)、转甲状腺素 (transthyretin, TTR) 均较对照组表达上调，微血管减压术后RBP 和TTR 表达下调。提示RBP 和TTR 升高可能与这些病人的氧化应激增加有关。此外，TTR 还参与感觉运动神经创伤后的纤维再生。另一项对TN 病人 (

= 17) 和对照组 (

= 20) 脑脊液的蛋白质组学分析显示

，在TN 病人中有46 种蛋白显著改变（26 种增加，20 种减少）。上调的蛋白包括高密度脂蛋白组分，如载脂蛋白A4、载脂蛋白M 和载脂蛋白A1，以及细胞外基质中参与补体级联的蛋白表达的上调。

2.带状疱疹后神经痛

对带状疱疹 (herpes zoster, HZ) 病人的血浆进行的高通量蛋白质组学研究发现

，与健康人血浆相比，在病人血浆中发现了44 种表达存在显著性差异的蛋白（32 种下调，12 种上调），这些蛋白参与的主要生理病理过程是MAPK 信号通路、神经激活配体-受体的相互作用、急性髓系白血病、癌细胞中的转录失调等。进一步分析发现纤溶酶原(plasminogen, PLG)、凝血酶因子 (thrombin factor II,F2)、玻璃体粘连素 (vitronectin, VTN) 这三种蛋白的表达水平均显著低于健康对照组。提示这三种关键蛋白可能作为检测早期HZ 感染的生物标志物。

3.复杂性区域疼痛综合征(complex regional pain syndrome, CRPS)

3 例2 型CRPS 病人的神经样本（切除了部分受损周围神经），与对照组（新鲜尸体的腓肠神经）的蛋白质组学分析表明

，CRPS 组和对照组神经中表达的蛋白质数量和功能分布相似。但是金属硫蛋白(metallothionein) 在2 型CRPS 损伤神经中表达缺失，金属硫蛋白是一种锌结合蛋白，可能参与中枢神经系统损伤和损伤后再生的保护，提示相关途径在CRPS 疼痛中可能有一定作用。

四、展望

未来可能的研究方向是靶向蛋白质组学。通过现有的NP 蛋白质组学研究，锁定进一步需要分析的具体蛋白，然后通过靶向蛋白质组学技术，对目标蛋白进行临床大样本的检测，从而指导临床治疗。

西部作为欠发达地区，经济社会发展水平整体落后于中东部地区，医疗技术水平也不例外。遵义医学院附属医院（以下简称“遵医附院”）院长余昌胤认为，制约西部地区医疗技术发展主要有以下四方面原因。

另一个需要关注的发展方向是单细胞蛋白质组学。目前基于组织的蛋白质组学是组织中包含的不同细胞的混合结果。例如研究结果可能反映的是感觉神经元免疫细胞、神经胶质细胞和内皮细胞等不同亚群的蛋白质组。因此，未来的研究应集中于在体内有效标记的神经元亚群，进行单细胞蛋白质组学分析。

在节能降耗的大目标下，能效管理是后勤保障的一个重要工作内容。随着医院组织架构的不断改革，科室独立核算是大势所趋。建立能耗监控平台，将各个科室能耗数据进行严密监测，并将数据进行分析处理，得到管理者所需的各类对比分析数据。从医院层面，为管理者进行科室能耗管控提供了可靠依据，根据能耗数据可指定有针对性的节能降耗措施，进而规范医院后勤服务流程、提高工作效率、控制运营成本、保证服务质量、辅助管理决策、提升医院整体管理水平。

通过已有的NP 蛋白质组学研究，已经建立了相应的蛋白质图谱和蛋白质功能网的数据库，但目前还停留在基础研究，未能应用于临床治疗。如果能通过蛋白质图谱和蛋白质功能网络的全景式分析，结合多个关键位点进行联合干预，也许能在NP 治疗这一世界性的难题取得飞跃性的进展。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。

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