大脑的“管道”是阿尔茨海默病研究的新方向

编译 米斛

大多数躯体器官依靠淋巴系统清除新陈代谢过程中产生的废料，不需要的蛋白、多余的液体等废料通过淋巴管进入淋巴结，并在淋巴结中被过滤清除。通常来说，一个器官越是活跃，其内部的淋巴管就越丰富，但大脑是一个例外：大脑中没有淋巴管。直到不久前，人们还认为大脑细胞就地降解其产生的废料。

但一篇发表于2012年的文献报道称大脑使用一套独特的管道系统来清除垃圾。纽约罗切斯特大学梅肯·内德加德实验室的研究者发现脑脊液能够利用动静脉搏动，通过“搭便车”的方式主动清洗大脑。在这一过程中，脑脊液收集大脑产生的垃圾并将其带出大脑，随后这些垃圾被送入淋巴结中处理。因为大脑胶质细胞参与这一过程中，因此其被命名为“胶质淋巴系统”。十年后的今天，这一发现为治疗大脑疾病创造了新的契机。

“洗脑”

从第一项关于胶质淋巴系统的研究开始，研究人员就已经意识到其可能能够参与预防阿尔茨海默病。阿尔茨海默病的发病机制是β-淀粉样蛋白和τ-淀粉样蛋白在大脑中累积形成的斑块和结节阻碍了神经元的正常工作，并最终导致神经元死亡。正常的胶质淋巴系统能够清除β-淀粉样蛋白和τ-淀粉样蛋白，但在老年人和阿尔茨海默病患者中清除的速率下降，导致更多存在潜在危害的蛋白被遗留在了大脑中。

一个潜在的治疗思路是通过改善胶质淋巴系统的流动来给大脑进行一次深度清洁。这一设想刚刚开始发展，相关研究大多聚焦于胶质淋巴系统的一个有趣的特点：这一系统只在睡眠期间活动，而在清醒时停止。胶质淋巴系统由慢波脑活动启动，并在深睡眠期最为活跃。

这一发现改变了研究者对于睡眠的观点，也改变了他们对于睡眠和神经系统功能障碍之间的关系的看法。一般认为，年轻时缺乏睡眠会提高罹患包括阿尔茨海默病在内的许多疾病的风险。内德加德博士认为胶质淋巴系统清除功能降低是其原因，因为即使只是熬夜一个晚上也会增加大脑中β-淀粉样蛋白的含量。

许多药物会影响睡眠。血管周围存在着由细胞间紧密连接构成的血脑屏障。血脑屏障十分紧密，能够阻止血液中的分子进入大脑，防止一些分子对大脑功能产生负面影响。但部分β受体阻滞剂能够穿过血脑屏障进入大脑，影响睡眠和觉醒，进而促进胶质淋巴系统循环。一项2022年发表于《大脑》杂志的研究随访了约70 000名接受过β受体阻滞剂治疗高血压的丹麦人。相比服用无法透过血脑屏障的β受体阻滞剂的患者，每日服用能够透过血脑屏障的β受体阻滞剂的患者罹患阿尔茨海默病的可能性更低。

另一种药物苏沃雷生也展现出了预防阿尔茨海默病的前景。苏沃雷生原本是一种用于治疗失眠的药物。一项近期针对该药的研究表明，携带有导致人类和啮齿类动物阿尔茨海默病早期发作突变基因的小鼠在使用苏沃雷生后，其脑部积累的β-淀粉样蛋白减少了。更值得注意的是，该药还能逆转突变小鼠认知水平的下降。在迷宫实验中，服用苏沃雷生的突变小鼠的表现与健康无突变小鼠相比不相上下。该药初步的人体药物实验正在筹备中。

但是促眠药物可能会有不良的副作用。在包括丹麦研究在内的很多案例中，促眠药物都会提高其他死因的风险。因此有些人尝试通过其他方法提高胶质淋巴系统的清除功能。

一项研究使用携带阿尔茨海默病易感基因的转基因小鼠发现增强睡眠的慢波能够增加流过大脑的脑脊液，从而减少淀粉样蛋白的积累。因为这项研究涉及光遗传学，需要对细胞基因进行改造来使其对光产生反应，所以这一方法不能为临床治疗提供直接帮助。但是在人体中，通过无创电刺激也能产生类似的效果。

“联系一个水管工”

一些研究报道称促进胶质淋巴系统的流动能够改善老年人的记忆，同样这也可能对年轻人和健康人产生效果。美国国防部至少投资了两个项目来开发用于改善睡眠期间脑部胶质淋巴系统流动便携头戴式设备。缺乏睡眠是士兵需要面对的一个难题。在战斗中，士兵很难获得平静的8小时，因此缺乏睡眠不可避免地影响士兵的表现。

在注重良好夜间睡眠的同时，胶质淋巴系统也从另一个方面告诉了我们，健康的生活方式能够为我们带来干净整洁的大脑。小鼠能够通过运动促进胶质淋巴系统的流动，从而“冲刷”出β-淀粉样蛋白。相比之下，高血压会阻止动静脉的正常搏动，进而降低胶质淋巴系统的流动。因此中年高血压患者在年龄增长后罹患阿尔茨海默病的风险更高也就不足为奇了。

胶质淋巴系统的发现除了对阿尔茨海默病的研究有所帮助，对其他领域的研究也有启发。脑外伤、帕金森综合征以及心境障碍都与胶质淋巴系统的清除功能相关。这一系统也有望为脑部药物的输送提供帮助。

当前将药物跨越血脑屏障送入脑中是极其困难的。如果能够利用鞘内注射将药物直接送入脑脊液中，然后再利用胶质淋巴系统在睡眠期间将这些药物从中枢神经系统中清除，那么事情或许变得简单一点。

数十年来阿尔茨海默病的研究留下了无数失败药物实验的墓碑。胶质淋巴系统作为大脑新发现的管道网络，其发现为理解和治疗脑疾病提供了新的目标和途径，研究人员也开始推进针对这一系统的研究。

资料来源The Economist