血清铁蛋白与急性呼吸窘迫综合征的相关性

尹小芳，孟 月，傅元冬，朱桂松，许 飚

0 引 言

急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是由多种病因(如肺炎、误吸、脓毒症、外伤等)引起的一种临床常见危重症，主要表现为进行性呼吸困难和难治性低氧血症，发病率和死亡率居高不下[1-5]。ARDS的发病机制十分复杂，涉及炎症反应、氧化应激、铁代谢等诸多方面[3,6]。铁蛋白是体内铁的主要贮存形式之一，既是一种铁代谢指标，也是一种急性时相蛋白，其合成受铁和炎症细胞因子的共同调节。研究发现，ARDS患者体内存在氧化应激反应扩大、前炎症细胞因子大量释放、铁代谢异常等病理生理过程，可导致血清铁蛋白含量升高，而升高的血清铁蛋白有助于早期判断ARDS的发生[7-8]。本研究通过分析血清铁蛋白水平，旨在揭示血清铁蛋白对ARDS诊断和预后的预测价值，并探讨其与ARDS严重程度的相关性，以期为临床早期识别ARDS患者、优化治疗方案和改善预后提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2019年12月至2021年12月在我院综合重症监护病房(ICU)住院的106例患者临床资料。纳入标准：①年龄≥18岁；②急性生理和慢性健康评分(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)≥15分；③病历资料齐全。排除标准：①ICU住院时间<72 h；②既往有铁代谢紊乱相关疾病；③口服或其他途径补充铁剂者；④接受糖皮质激素或免疫抑制剂治疗者；⑤怀孕。ARDS的诊断参照2011年ARDS柏林标准[9]。

1.2 研究方法收集所有患者的血清铁蛋白、降钙素原(procalcitonin，PCT)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白细胞、急性生理与慢性健康评分Ⅱ(APACHEⅡ评分)、序贯性器官功能衰竭评分(sequential organ failure assessment，SOFA)，并记录患者的一般人口学资料、基础疾病、ICU住院时间、临床转归等。血清铁蛋白、PCT、IL-6、CRP、WBC的检测时间点均为患者入ICU第2天，均取自清晨空腹静脉血。APACHEⅡ评分和SOFA评分由同一位研究者在患者入ICU第2天时进行评分。血清铁蛋白的检测采用Atellica IM 1600全自动化学发光免疫分析仪(德国西门子公司)以化学发光法采用配套试剂盒检测，操作严格参照说明书执行。以所有患者血清铁蛋白中位数(615.3 ng/mL)为分界点，分为高血清铁蛋白组(≥615.3 ng/mL)和低血清铁蛋白组(<615.3 ng/mL)。按照柏林标准[9]，基于氧合指数将ARDS分为轻度、中度、重度。

2 结 果

2.1 一般资料根据纳入和排除标准共收集患者106例，其中9例失访，最终97例纳入统计分析。其中男60例，女37例，年龄21～96岁，平均年龄(76.23±15.36)岁，平均APACHE Ⅱ评分(21.59±5.89)分，平均SOFA评分(8.47±5.71)分，平均ICU住院时间(17.18±13.35)d。28 d病死者29例(29.90%)，存活者68例(70.10%)。ARDS患者共60例(61.86%)，其中轻度、中度、重度ARDS患者分别为23例(38.33%)、21例(35.00%)、16例(26.67%)；非ARDS患者37例(38.14%)。收住ICU最常见的病因是重症肺炎(40.21%)，其次为脓毒症(25.77%)、外伤(11.34%)、新发脑血管疾病(10.31%)、急性冠脉综合征(8.25%)、其他类型占4.12%。既往基础疾病方面，合并高血压病40例(41.23%)，脑血管疾病33例(34.02%)，糖尿病27例(27.84%)，冠心病26例(26.80%)。见表1。

2.2 血清铁蛋白分组患者临床资料比较以血清铁蛋白中位数(615.3 ng/mL)为分界点，分为高血清铁蛋白组49例和低血清铁蛋白组48例。2组患者的年龄、性别、基础疾病、收住ICU病因等方面比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。高血清铁蛋白组患者的APACHE Ⅱ评分、SOFA评分、28 d病死率、PCT、IL-6、CRP均显著高于低血清铁蛋白组(P均<0.05)。高血清铁蛋白组的ARDS患者比例显著高于低血清铁蛋白组(P<0.001)。高血清铁蛋白组患者的血白细胞、ICU住院时间均高于低血清铁蛋白组，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.3 血清铁蛋白与常用炎症指标的相关分析Pearson相关分析结果显示：血清铁蛋白与IL-6(r=0.247，P=0.026)、CRP(r=0.348，P=0.001)、白细胞(r=0.232，P=0.022)均呈正相关。

2.4 血清铁蛋白与ARDS严重程度的关系ARDS、非ARDS患者的中位血清铁蛋白浓度分别为[934.25(564.43～1650.00)]ng/mL、[261.30(115.90～395.25)]ng/mL，差异有统计学意义(P<0.001)。高血清铁蛋白组的重度ARDS患者比例显著高于低血清铁蛋白组(χ2=7.24，P=0.007),见表1。随着ARDS严重程度的增加，高血清铁蛋白患者所占的百分比也随之增加(分别为34.78%、42.86%、81.25%)，组间差异总体比较有统计学意义(χ2=9.333，P=0.009)，两两比较显示轻重度ARDS之间、中重度ARDS之间的差异均具有统计学意义(P值分别为0.004、0.013),见图1。

与重度ARDS比较，*P<0.01、**P<0.05

表1 入组危重症患者临床资料比较

2.5 血清铁蛋白对ARDS诊断的预测价值ROC曲线分析显示，血清铁蛋白对ARDS诊断具有良好的预测价值(曲线下面积=0.83，95%CI=0.74～0.92，P<0.001) 。血清铁蛋白水平>544 ng/mL时，预测ARDS诊断的灵敏度和特异度分别为78.3%、86.5%。见图2。

图2 血清铁蛋白对ARDS诊断的预测价值

2.6 血清铁蛋白对ARDS患者28 d病死的预测价值ROC曲线分析显示，血清铁蛋白对ARDS患者28 d病死具有良好的预测价值(曲线下面积=0.84，95%CI=0.74～0.95，P<0.001) 。血清铁蛋白水平>972.7 ng/mL时，预测ARDS患者28 d病死的灵敏度和特异度分别为79.3%、83.9%。见图3。

图3 血清铁蛋白对ARDS患者28 d病死的预测价值

3 讨 论

ARDS是ICU常见的综合征之一，也是危重症患者呼吸衰竭最常见的原因，病死率高达35%～40%[4]。早期诊断和早期预测ARDS对指导临床治疗和改善预后具有重要意义。寻找ARDS的早期生物标志物一直是研究焦点，目前主要集中在四大类：炎症性标记物、肺泡上皮细胞损伤标记物和肺毛细血管内皮细胞损伤标记物、凝血/纤溶相关标记物[10]。

铁蛋白是在人体普遍存在的大分子蛋白，由肝细胞和网状内皮细胞合成，与体内贮存铁有关，但同时也是一种急性时相蛋白，在炎症、感染等应激状态下血清铁蛋白显著升高，此时不能准确反映体内铁的贮存状态。研究发现，在感染早期，巨噬细胞激活后释放大量细胞因子，促进铁蛋白的合成，引起血清铁蛋白水平升高，后者可通过抑制淋巴细胞增殖发挥免疫抑制作用，而血清铁蛋白的升高与感染的严重程度有关[11-12]。大量研究已证实，危重病患者可出现体内铁代谢指标的改变，脓毒症、神经危重症、术后患者均可出现血清铁蛋白水平升高，且与危重症患者的不良预后相关[13-16]。Martinez Mesa等[17]对60例新型冠状病毒肺炎患者进行前瞻性研究，发现血清铁蛋白具有作为ARDS预后标志物的潜在价值，可用于区分ARDS患者和非ARDS患者。Gandini等[18]研究发现，血清铁蛋白水平与ARDS高危患者的发病率及不良预后相关。陈碧芬等[19]研究发现，急性肺损伤患者的血清铁蛋白水平显著高于非急性肺损伤组，血清铁蛋白对急性肺损伤有一定的预测价值。马波[20]研究发现，血清铁蛋白可作为高海拔地区严重胸部创伤患者并发急性肺损伤的早期预测指标，且具有较高的灵敏度和特异度。周航等[21]在油酸诱导的急性肺损伤小鼠模型中发现，急性肺损伤时肺组织中铁蛋白的表达水平也是明显升高的。

与既往研究结果符合，本研究发现ARDS患者的血清铁蛋白显著高于非ARDS患者(P<0.001)。结合相关文献研究[6,8,19,22-23]，分析如下：①ARDS是一种弥漫的急性肺部炎症反应，可导致前炎症细胞因子(IL-6、肿瘤坏死因子-α等)大量释放，从而诱导铁蛋白转录和翻译增加，促进铁蛋白的合成。本研究中，高血清铁蛋白组患者的IL-6、CRP等炎症指标显著高于低血清铁蛋白组，血清铁蛋白与IL-6、CRP等炎症指标呈正相关，提示血清铁蛋白水平的升高在一定程度上反映了机体严重的炎症反应。②机体炎症反应又可导致组织损伤和细胞溶解，细胞内铁蛋白大量释放，进一步升高血清铁蛋白水平。③铁离子参与ARDS患者机体的免疫调节，大量聚集于网状内皮细胞，导致铁蛋白合成增多。④ARDS的病理生理过程中存在氧化应激，各种活性氧的释放、自由基的生成均可损伤肺泡上皮细胞，而铁蛋白中的铁离子为三价状态，具有抗氧化作用，因此从某种意义上讲，铁蛋白的升高是机体的一种防御机制。本研究ROC曲线分析显示，血清铁蛋白预测ARDS有较高的曲线下面积，当血清铁蛋白水平>544 ng/mL时，预测ARDS的灵敏度和特异度分别为78.3%和86.5%，提示血清铁蛋白对ARDS诊断具有良好的预测价值。

本研究发现，高血清铁蛋白组的重度ARDS患者比例显著高于低血清铁蛋白组(P<0.01)，且随着ARDS严重程度的增加，高血清铁蛋白患者所占的百分比也随之增加(P<0.01)，以上提示血清铁蛋白水平与ARDS的严重程度有关。APACHEⅡ评分是目前临床上广泛使用的评估危重患者病情严重程度和预后的指标，其分值与病情严重程度和预期病死率呈明显的正相关。SOFA评分是器官功能衰竭的检测评分，其分值越高，预后越差。本研究发现，高血清铁蛋白组患者的APACHE Ⅱ评分、SOFA评分、28 d病死率均显著高于低血清铁蛋白组，提示血清铁蛋白在一定程度上可反映患者病情严重程度和预后，这与上述研究结果是一致的。

本研究进一步通过ROC曲线分析发现，血清铁蛋白水平>972.7 ng/mL时，预测ARDS患者28 d病死的灵敏度和特异度分别为79.3%、83.9%(P<0.05)，提示血清铁蛋白在ARDS的预后判断方面也具有重要的临床价值。

综上所述，血清铁蛋白水平不仅与ARDS的严重程度有关，而且对ARDS的诊断和预后评估均具有良好的预测价值。本研究尚存在以下不足之处：①本研究所纳入患者均来自同一家医院，样本量有限，纳入患者均为危重症患者且APACHE Ⅱ评分>15分，可能会造成一定的选择偏倚。②本研究仅对入室第2天的血清铁蛋白水平进行了检测，未在不同时间点进行动态观察，可能会造成一定的信息偏倚。未来我们拟纳入正常人群作为基础情况匹配，并通过扩大样本量、动态观察血清铁蛋白水平变化等进一步评估血清铁蛋白作为ARDS生物标志物的临床应用价值。