胆道神经内分泌肿瘤29例临床病理特征分析

包文慧 江月萍 马昕 杨婷

(1 青岛大学附属医院崂山院区消化内科，山东 青岛 266100； 2 青岛大学医学部)

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)是一组源于神经内分泌细胞和肽能神经元的异质性肿瘤，多见于胃肠道及呼吸道[1],临床中相对少见。近年来，随着诊断技术的进步，NEN的发病率不断升高[2-3]，然而胆道NEN(B-NEN)仍然非常罕见，因此B-NEN的相关研究有待进一步完善，国内外报道多为病例报告和小样本研究，大样本研究需借助国外数据库。本研究是目前国内较大样本的单中心研究，回顾性分析29例B-NEN患者的临床病理学特征，结合文献分析其预后影响因素，以期为国内后续研究提供数据参考。

1 对象与方法

收集于青岛大学附属医院2013年1月1日—2021年12月31日收治确诊为NEN患者的临床资料。患者纳入标准：经我院病理科检查确诊的胆囊、肝外胆管、肝胰壶腹NEN患者；临床资料信息完整患者。排除标准：临床资料不全的患者；合并其他恶性肿瘤或血液系统疾病的患者；因其他原因死亡的患者。

收集纳入研究患者的年龄、性别、肿瘤标记物[癌胚抗原(CEA)、糖类抗原19-9(CA19-9)]、临床病理特征(原发部位、肿瘤大小、形态学/病理学分类等)、手术情况、患者存活时间(随访截至2021年12月31日)。病理学诊断参照2019年世界卫生组织(WHO)分类标准[4]，分为神经内分泌肿瘤(NET)、神经内分泌癌(NEC)和混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤(MiNEN)，其中NET分为G1、G2、G3级。临床TNM分期参照的是美国癌症联合委员会(AJCC)第8版中的标准[5]。

采用SPSS 25.0软件对研究数据进行统计学分析。偏态分布数据以M(P25，P75)表示，生存分析采用Kaplan-Meier法，使用Log-rank检验进行单因素分析。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料

29例B-NEN患者中，男16例，女13例；年龄34～78岁，中位年龄60岁。不同位置的B-NEN临床病理特征见表1。胆囊NEN中，肿瘤位于胆囊底4例，胆囊体4例，胆囊颈4例，底体部2例。胆管NEN中，肿瘤位于肝门胆管3例，胆总管中下段5例，位置不明者1例。肿瘤位于肝胰壶腹部6例。

表1 不同位置的B-NEN的临床病理特征Tab.1 Clinicopathological features B-NEN with different locations

2.2 临床表现

患者最常见的症状是腹痛(13例)，其次为黄疸(11例)、发热(6例)、消瘦(6例)、恶心呕吐(2例)，6例胆囊NEN及2例胆管NEN患者无症状，在查体中偶然发现。胆囊NEN患者无突出临床表现，胆管和肝胰壶腹NEN患者最常见的症状为腹痛和黄疸，分别有13例和11例。14例胆囊NEN患者中，7例合并胆囊炎或胆囊结石，其中4例院前诊断为急性胆囊炎。

2.3 辅助检查

CA19-9升高者10例(10/25)，CEA升高者13例(13/27)。影像学上，14例胆囊NEN患者均表现为胆囊壁不均匀增厚或囊腔内团块状软组织密度影，呈不均匀强化；12例胆管及肝胰壶腹NEN患者表现为局部管壁增厚或软组织影，其上胆道扩张。

2.4 组织病理学及免疫组化检查结果

29例患者中，NET G1级1例，NET G2级2例，NET G3级2例，NEC 14例，MiNEN 10例，均为NEC与腺癌混合。根据AJCC第8版临床TNM分期，29例患者中Ⅰ期5例，Ⅱ期9例，Ⅲ期11例，Ⅳ期4例。患者Syn、CgA及CD56的阳性率分别为90.0%(26/29)、75.0%(21/28)、96.2%(25/26)。

2.5 转移情况

14例患者在确诊时即发现有转移，包括NET G3患者中单纯淋巴结转移者1例；NEC患者中单纯肝转移者2例，单纯淋巴结转移者3例，两者均转移者3例；MiNEN患者中单纯淋巴结转移者2例，单纯肝转移者2例，两者均转移者1例。NET G1/G2患者未发生转移。

2.6 治疗情况

24例患者行根治性手术(胆囊根治性切除术、胰十二指肠切除术或胆管癌根治性切除术+胆肠Roux-en-Y吻合术)，3例行姑息性手术，1例行单纯胆囊切除术，1例未手术。所有患者手术切缘未见肿瘤累及。

2.7 临床预后

1例胆管NEN患者失访，其余患者随访时间2～55个月，其中15例患者死亡，中位生存期为19(14，31)个月，患者1、2年生存率分别为75.5%、45.0%。13例患者出现复发，复发位置包括肝脏(6例)、淋巴结(6例)、骨(1例)。对可能影响B-NEN预后的因素进行生存分析，本研究结果显示，年龄<65岁、肿瘤直径<2 cm、非NET肿瘤、TNM分期为Ⅲ/Ⅳ期、合并转移、肿瘤复发的患者的生存期和2年生存率分别呈现出缩短和降低的趋势，但经过Log-rank检验后，未发现对患者预后产生明显影响(表2)。

表2 影响B-NEN预后的单因素Log-rank分析(n=29)Tab.2 A univariate log-rank analysis of the influencing factors for the prognosis of biliary neuroendocrine neoplasms (n=29)

3 讨 论

B-NEN发病率低，原发性胆囊NEN发病率仅占所有NEN的0.5%[6]，肝外胆管NEN占此处所有恶性肿瘤的0.2%～2%[7]，肝胰壶腹NEN在胃肠NEN中的患病率不到0.3%[8]，由于临床罕见使得B-NEN的研究难度大大增加。

胆囊NEN是最常见的原发B-NEN，一般好发于女性[9]，最常见的受累部位是胆囊底[10]。胆囊的NEN与腺癌在患者发病年龄、性别、临床表现、影像学表现方面没有明显差别[11]。胆囊组织不含神经内分泌细胞，NEN可能源于慢性炎症导致的上皮细胞化生，因此胆结石和慢性胆囊炎被认为是胆囊NEN的重要危险因素[6]。本研究中50%的胆囊NEN患者合并慢性胆囊炎或胆囊结石，也支持此观点。胆囊NEN缺乏特异性症状，多于查体或胆囊结石手术时发现[12]，相对多见的临床症状为上腹不适、消瘦、发热等，有功能的NEN可引起罕见的类癌综合征[13]。相对胆管和肝胰壶腹，胆囊为肿瘤提供了更大的生长空间，并且非特异的临床症状会影响患者就医，因此定期体检对早期发现胆囊病变至关重要。

胆管和肝胰壶腹NEN更加好发于男性[9]，胆管NEN最常见的位置是远端胆总管(19.2%)，其次是胆总管中部(17.9%)[14]。胆管和肝胰壶腹狭窄的解剖结构限制了肿瘤的大小，也使黄疸和腹痛等梗阻症状成为胆管和肝胰壶腹NEN最常见的症状，使其易被发现和诊断。胆管NEN有时表现为结缔组织增生和导管周围浸润，很难通过放射成像或内窥镜活检进行诊断[13]。本研究中的1例胆管NEN患者术前影像学检查诊断为胆总管囊肿，术中病理诊断为NEN。肝胰壶腹NEN患者的确诊年龄更小，这可能是因为上消化道内窥镜可以发现早期肝胰壶腹的病变，并可以获取标本[15]。

随着对NEN研究的深入，2019年WHO第5版NEN病理分级将原来的NEC G3划分为高分化NET G3和低分化NEC，两者预后有很大差异[16]，对于难以区分的NET G3和NEC，需要进行TP53、RB1、ATRX和DAXX染色协助鉴别诊断[17-18]。B-NEN病理分型多为NEC或MiNEN，NET G1/G2在B-NEN只约占39.2%[9]，而在胃NEN和直肠NEN中则约占71.0%和91.4%[19]。在本研究中NET G1/G2病例仅占10.3%，可能与种族差异及样本量较少有关。

手术切除是B-NEN首选和主要治疗方法。原位胆囊NEN和T1N0M0期可选单纯胆囊切除术，其余则推荐根治性手术[20]。胰十二指肠切除术被认为是治疗肝胰壶腹或远端胆总管病变的最佳治疗方法[21],肝外胆管切除加门静脉淋巴结清扫术或者Roux-en-Y胆道重建术被广泛用于胆管NEN的患者[15]。积极的手术切除被认为是唯一的治愈性治疗方法，接受手术的患者生存率更高[9,22]。B-NEN的辅助治疗一般基于临床情况进行选择，目前化疗方案多根据肺小细胞癌指南制定，顺铂和依托泊苷组成的化疗方案已取得了一定效果[23-24]。

由于B-NEN罕见，其预后研究相对困难，本研究受限于样本数量，未发现有统计学意义的预后危险因素。国外研究数据发现，年龄、肿瘤大小、病理分类、是否手术是B-NEN患者预后的独立危险因素，年龄≥65岁、肿瘤>2 cm和非手术患者预后差，NET预后好于NEC和MiNEN[9]；LEE等[15]研究显示，WHO 2010病理分级中的G3级是患者预后不良相关的唯一因素；KIM等[25]研究显示，NET G1/G2患者预后较好。肿瘤预后还与是否复发有关，复发患者的生存期明显缩短[26]；肿瘤大小属于一个有争议的预后因素，有研究发现其与预后不相关[12,26]。本研究发现病理结果为NET、无复发的患者生存期较长，而肿瘤直径≥2 cm的患者生存期未见明显缩短，与既往研究结果基本相符；但年龄≥65岁的患者呈生存期延长的趋势，与既往研究结果相反，可能为样本量少导致的偏差，或者有种族差异的影响。目前关于B-NEN患者预后的研究尚有许多不足，目前多认为发病年龄、肿瘤大小、病理分类、是否手术以及疾病复发可能是影响预后的危险因素，仍然需要将来进一步完善。

B-NEN发病率低，临床罕见，本研究是国内纳入B-NEN病例最多的单中心研究，为后续国内的B-NEN研究提供了较大样本量的资料。由于本研究的病例数量仍然较少且某些患者的随访时间比较短，未能发现预后相关影响因素，但综合前人研究仍能为临床工作提供一定的支持。对于这类罕见的肿瘤，应效仿国外建立数据库，有助于进一步了解这类疾病并加强对该病患者的管理。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。

ConflictsofInterest： All authors disclose no relevant conflicts of interest.

伦理批准和知情同意：本研究涉及的所有试验均已通过青岛大学附属医院医学伦理委员会的审核批准(文件号QYFYWZLL26800)。所有试验过程均遵照《赫尔辛基宣言》及其修正条例进行。受试对象或其亲属已经签署知情同意书。

EthicsApprovalandPatientConsent： All experimental protocols in this study were reviewed and approved by The Medical Ethics Committee of The Affiliated Hospital of Qingdao University, (Approval Letter No. QYFYWZLL26800), and all experimental protocols were carried out by following The Declaration of Helsinki and its amendments ethical standards. Consent letters have been signed by the research participants or their relatives.

作者贡献：包文慧、马昕、杨婷、江月萍参与了研究设计；包文慧、江月萍参与了论文的写作和修改。所有作者均阅读并同意发表该论文。

Contributions： The study was designed byBAOWenhui,MAXin,YANGTing, andJIANGYueping. The manuscript was drafted and revised byBAOWenhuiandJIANGYueping. All the authors have read the last version of the paper and consented submission.