2016—2020年北京地区799例碘海醇致药品不良反应报告分析

解 玥，张 弨

(首都医科大学附属北京同仁医院药学部，北京 100730)

碘海醇为三碘苯环衍生物，是临床上常用的X线对比剂，其属于非离子型次高渗类对比剂，可用于腔道造影、介入和CT增强检查。随着造影技术的发展和应用场景的扩展，对比剂的用药安全越来越成为临床关注的问题[1-3]。研究结果表明，碘对比剂的药品不良反应(ADR)发生率为0.34%～2.49%，重度ADR发生率为0.01%～0.02%[4]。本研究将国家ADR监测系统中北京地区收集到的碘海醇所致ADR报告进行回顾性分析，对碘海醇致ADR的上报情况进行总结，对其ADR特点进行归纳分析，旨在为临床医务人员更好地把握该药特性、合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

检索国家ADR监测系统北京地区数据库，以“碘海醇”为检索词，检索2016—2020年收集到的ADR报告。对碘海醇的ADR报告进行整理，筛选因果关系评价结果为“可能”及以上的报告。

1.2 方法

采用回顾性研究方法，对可能与碘海醇有关的ADR报告表进行整理，使用Excel软件处理数据，将患者的一般情况、用药情况、ADR发生情况、ADR的转归以及ADR上报情况等信息进行分类统计，并分析临床使用过程中可能存在的用药风险。根据世界卫生组织药品不良反应术语集(WHO-ART，2015版)的分类标准，分别对已知的ADR和新的ADR累及器官和(或)系统进行统计分析[5-6]。

2 结果

2.1 ADR报告筛选及整体情况

2016—2020年碘海醇的因果关系评价结果为“可能”及以上的ADR报告有803例。根据《药品不良反应报告和监测管理办法》中的相关定义以及ADR报告表中的信息，判断是否属于ADR，并对ADR类型进行重新判定。根据情况，剔除4例报告，具体原因包括描述缺乏判断要素(1例)、重复病例(3例)，最终纳入799例ADR报告进行分析。2016—2020年碘海醇致ADR报告分布见表1。

表1 2016—2020年碘海醇致ADR报告分布Tab 1 Distribution of reports of ADR induced by iohexol from 2016 to 2020

2.2 ADR报告表填报质量

799例ADR报告中，对于各基本项的描述为不详的情况：年龄不详占0.50%(4例)，体重不详占10.76%(86例)，原患疾病不详占2.25%(18例)，既往ADR/药品不良事件不详占46.31%(370例)，家族ADR/药品不良事件不详占61.20%(489例)。

2.3 患者的性别与年龄分布

799例ADR报告中，记录性别的有797例，其中男性患者占49.44%(395例)，女性患者占50.31%(402例)，性别不详2例，患者性别占比均衡；详细记录年龄的有795例，年龄段为5～91岁，年龄不详4例，平均年龄为(54.72±14.55)岁，其中>50～70岁年龄段患者最多，与我国临床使用碘对比剂检查的高峰年龄段相符合[7]，见表2。

表2 发生ADR患者的性别与年龄分布Tab 2 Gender and age distribution in patients with ADR

2.4 患者既往ADR史分布

既往有ADR史的患者44例，其中本次用药发生严重ADR的有2例(占4.55%)；无ADR史的患者385例，其中本次用药发生严重ADR的有12例(占3.12%)；ADR史不详的患者370例，其中本次用药发生严重ADR的有15例(占4.05%)。

2.5 患者既往过敏史分布

既往有过敏史的患者37例，其中2例患者同时对2种过敏源过敏；无过敏史的患者51例；过敏史不详的患者711例。发生ADR患者的过敏源分布见表3。

表3 发生ADR患者的过敏源分布Tab 3 Distribution of allergens in patients with ADR

2.6 药品剂型、使用剂量及疗程

所有患者均依照药品说明书，根据检查种类、年龄、体重、心输出量、全身情况及使用技术确定给药剂量、给药途径，采用单次给药的方案。

2.7 ADR累及器官和(或)系统

799例ADR共累及器官和(或)系统15种，每例患者发生ADR累及器官和(或)系统数量为1～7种，其中519例患者的ADR表现为单系统-器官损害，其余280例患者表现为2～7种的多系统-器官损害，平均累及器官和(或)系统数量为(1.57±0.97)种，见表4。ADR的临床表现以皮肤及其附件损害、全身整体损害和胃肠道损害多见，见表5。

表4 碘海醇致ADR累及器官和(或)系统的数量分布Tab 4 Quantitative distribution of ADR-involved organs and (or) systems induced by iohexol

表5 碘海醇致ADR累及的器官和(或)系统Tab 5 Organs and (or) systems involved in ADR induced by iohexol

2.8 ADR的临床表现

799例ADR报告的临床表现共1 741例次，其中已知的ADR临床表现1 364例次，新的ADR临床表现377例次，见表6—7。

表6 碘海醇已知ADR的临床表现Tab 6 Clinical manifestations of known ADR induced by iohexol

2.9 ADR的转归

799例ADR的转归方面，治愈252例(占31.54%)，好转522例(占65.33%)，未好转5例(占0.63%)，有后遗症2例(占0.25%)，死亡1例(占0.13%)，不详17例(占2.13%)；对原患疾病的影响方面，病程延长11例(占1.38%)，病情加重2例(占0.25%)。(1)1例死亡病例：患者使用碘海醇行左心房+肺静脉增强CT扫描，检查后出现过敏、急性呼吸衰竭和血管迷走神经兴奋，临床判断直接死亡原因为过敏性休克。(2)2例后遗症病例：1例患者使用碘海醇行肺计算机体层血管成像检查，用药后出现急性肾衰竭，对症治疗后病情平稳，肌酐清除率稳定在20.13 mL/(min·1.73 m2)(以Cockcroft-Gault公式计算)；1例患者行肝区CT增强扫描，检查过程中出现重度休克症状，予以对症治疗，后生命体征平稳，患者遗留右下肢肌力Ⅱ级，临床考虑为因休克致灌注不足造成的脑损伤后遗症。(3)5例未好转病例：分别为高血压2例、咳嗽1例、肺栓塞1例和呃逆1例。(4)11例病程延长病例：分别为休克2例，过敏性休克2例，急性肾衰竭2例，急性哮喘2例，面部水肿合并低血压、心动过缓合并面部水肿1例，过敏1例，重症多形性红斑1例。

表7 碘海醇新的ADR的临床表现Tab 7 Clinical manifestations of Newly-discovered ADR induced by iohexol

2.10 ADR的严重程度

799例ADR中，一般的ADR 770例；严重的ADR 29例，其中导致死亡1例，导致严重后遗症 2例，危及生命12例，导致住院或住院时间延长12例，危及生命且导致住院或住院时间延长2例，见表8。

表8 碘海醇致ADR的严重程度分布Tab 8 Distribution of severity of ADR induced by iohexol

3 讨论

3.1 ADR与性别、年龄的关系

本研究中发现，自发上报的疑似碘海醇致ADR报告中，男女患者比例为1∶ 1.02，性别比例分布均衡；严重的ADR报告中，男女患者比例为1∶ 1.23，可见女性发生严重ADR的例数多于男性，与Kalaiselvan等[8]的研究结果一致。Palkowitsch等[4]的研究结果表明，女性为急性严重ADR的危险因素，其认为可能与有过敏史人群中女性占比高有关，或与环境污染物中的雌激素样物质与生理性雌激素产生协同作用，增强过敏反应有关。发生ADR患者的年龄段主要集中于>50～70岁，占全部ADR报告的55.32%；严重的ADR报告中，>50～70岁患者占68.97%，提示严重ADR的发生可能与高龄相关。研究结果表明，可能与老龄人群心肺疾病患病率高，且存在联合用药情况有关[9-10]。

3.2 ADR累及器官和(或)系统及临床表现

研究结果显示，碘海醇的常见ADR为皮疹、恶心和乏力，少见过敏反应[8]。本研究中发现，碘海醇致ADR的临床表现共1 741例次，主要为皮肤及其附件损害、全身整体损害、胃肠损害和呼吸系统损害。其中，皮肤及其附件损害例次数占比最高，为44.40%(773例次)，多为轻度的ADR，主要表现为瘙痒、皮疹和荨麻疹等，临床多予以口服或静脉补液、加用H1受体阻断剂或糖皮质激素以及对症药物外敷治疗，多数患者可好转。

根据药品说明书判断，碘海醇新的ADR的临床表现共377例次，涉及14个器官和(或)系统，主要为全身整体损害、呼吸系统损害和心血管系统损害。其中，全身整体损害主要表现为局部和全身性水肿；呼吸系统损害表现为呼吸系统的炎症反应和气道阻力变化；心血管系统损害表现为心动过速和循环障碍。收集到1例新的、严重的ADR，该患者表现出全身、皮肤和黏膜受累，临床诊断为重症多形性红斑，经治疗后好转。未见国内有关使用碘海醇后出现重症多形性红斑的报道，但该ADR可见于其他非离子型碘对比剂的药品说明书。

3.3 ADR与既往ADR史、过敏史的关系

既往有ADR史或过敏史者为使用碘海醇发生ADR的高危人群[2,11-12]。本研究中，已知既往有ADR史的患者44例(占5.51%)，有过敏史的患者37例(占4.63%)。有4例患者既往有碘对比剂ADR史，其中1例患者既往出现过碘对比剂相关过敏性休克，本次静脉用药后出现呕吐、呼吸困难；3例患者既往使用碘对比剂出现过轻度皮肤损害，本次用药后，其中2例患者出现了轻度皮肤受累，1例患者出现休克。上述4例患者均在隐瞒既往碘对比剂ADR史的情况下进行了检查，提示临床在检查前应对患者进行用药前评估，详细了解患者既往ADR史、过敏史，对于既往存在含碘对比剂严重ADR史的患者，应避免使用碘海醇。

3.4 ADR与皮试的关系

本研究中发现，有25例患者检查前碘海醇皮试阳性，并因此未进行对比剂检查。有15例患者在皮试阴性的情况下，使用碘海醇检查后出现了多系统受累的ADR，包括皮肤及其附件、呼吸系统、心血管系统、胃肠道、全身整体、血管和神经系统等的损害。对于上述15例患者，皮试反应并没有预测出该群体对碘海醇的过敏反应。Trautmann等[13]的研究结果表明，皮试对速发和迟发型过敏反应的敏感度高，可用于碘对比剂使用前的药物过敏预测，与本研究结果不一致。碘对比剂使用相关专家共识指出，预试验对于非离子型含碘对比剂致过敏反应预测的准确性极低，且预试验本身也可能导致严重的过敏反应，因此不建议进行预试验[2,14]。

3.5 ADR与心理因素的关系

研究结果表明，焦虑与ADR相关，并且焦虑会增加患者的ADR发生风险[15]。本研究中，5例患者在检查前表现出明显的焦虑、恐惧和紧张性颤抖，检查过程中出现心悸、恶心、呕吐、呼吸急促和不能配合检查的情况。Li等[16]的研究结果显示，上述ADR由血管迷走神经兴奋导致，且与心理因素相关。因此，在进行造影检查前，应与患者进行充分沟通，安抚患者的焦虑情绪，在病情允许的情况下，待患者情绪稳定后，再开始检查。

综上所述，本研究对纳入的799例碘海醇致ADR报告进行分析，大多数ADR为轻度，重度的ADR较少；适当预防或治疗后，约97%的患者ADR症状缓解，2例患者出现严重后遗症，1例患者死亡。医师应在造影检查前仔细询问患者的既往史、过敏史，以排除绝对禁忌证，并评估用药的风险/获益[17]。检查前后需对患者进行水化，以降低对比剂肾病的发生风险[18-19]。患者检查后需在观察区休息30 min，如出现不适应，应予以对症处理[20]。

尽管不能通过自发报告数据直接推断ADR发生率，但自发报告基于真实世界的数据，可填补药品上市前临床研究的局限性，有助于ADR循证证据的收集及药品说明书的修订，以指导碘海醇的临床合理应用。