三种促排卵方案对多囊卵巢综合征患者体外受精-胚胎移植助孕的治疗效果*

赵考考 乔岩岩 孙秀芹 魏丽娜

(济宁市第一人民医院,济宁 272011)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育龄期妇女最常见的排卵障碍性内分泌疾病，因稀发排卵或无排卵导致不孕，经常规促排卵治疗试孕失败后，大多需行体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET)助孕。由于PCOS患者双侧卵巢多囊样改变以及复杂的内分泌和代谢情况，控制性超促排卵后，更易发生卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)，中重度OHSS发生率约为14%～16%[1]，给PCOS患者带来极大的痛苦和经济负担。因此，一种用药少、OHSS发生率低、临床妊娠率高的促排卵方案一直是生殖医生的迫切追求。本研究回顾性分析了行IVF-ET助孕的PCOS患者，比较分析了应用超长方案、拮抗剂方案、长方案PCOS患者的一般资料和临床妊娠结局，以期寻找出更适合PCOS患者的促排卵方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年4月至2020年2月行IVF-ET助孕的PCOS患者，共计486个周期为研究对象。PCOS诊断参照2003年鹿特丹标准[2]。排除标准：1)高泌乳素血症；2)夫妻任何一方染色体异常；3)子宫内膜异位症；4)甲状腺功能异常；5)男方重度少、弱精子症，无精症；6)子宫畸形。根据促排方案分为3组：超长方案组(A组)，74个周期；拮抗剂方案组(B组)，80个周期；长方案组(C组)，332个周期。本研究的标本采集均征得研究对象同意，并获得济宁市第一人民医院伦理委员会的批准。

1.2 方法

1.2.1A组 研究对象于月经来潮第1～3天给予长效GnRHa 3.75mg(亮丙瑞林，珠海丽珠集团，中国)1次，28～35d后抽取肘静脉血检测激素水平，并行阴道超声检查。当达到垂体降调节标准，即内膜厚度<0.5cm，FSH、LH<5mIU/ml,E2<173.2pmol/L,双侧卵巢无直径>0.8cm窦卵泡，肌肉注射尿促性素(乐宝得，珠海丽珠集团，中国)150～300IU/d直到卵泡成熟。

1.2.2B组 研究对象于月经来潮第2天开始给予Gn 150～300IU/d(果纳芬，默克雪兰诺，德国；丽申宝，珠海丽珠集团，中国)，4～5d后行阴道超声检查，并检测激素水平，当满足下列三项中任何一项时开始加用GnRHA(思则凯，默克雪兰诺，德国)0.25mg/d至HCG扳机日：1)至少一个卵泡直径≥1.4cm；2)E2>300pg/mL；3)LH>10IU/L。根据卵泡发育情况，卵泡晚期增加尿促性素。

1.2.3C组 研究对象于黄体中期给予短效曲谱瑞林(达菲林，辉凌制药，德国)14d，前7d每日注射1支，后7d隔日注射1支，共10支。停针隔日抽取肘静脉血检测激素水平，并行阴道超声检查。当达到垂体降调节标准，给予果纳芬或者丽申宝150～300IU/d，根据卵泡发育情况，卵泡晚期增加尿促性素。

1.2.4移植、妊娠确定 促排过程中根据卵泡大小及激素水平调整Gn用量，当至少有一个卵泡直径≥1.8cm或至少两个卵泡直径≥1.7cm时给予扳机，34～36h后经阴道穿刺取卵。超长方案和长方案给予绒促性素6000 IU(HCG，珠海丽珠集团，中国)扳机，拮抗剂方案给予HCG 4000 IU及短效曲谱瑞林0.2mg扳机。取卵术后3d进行胚胎移植，若获卵数≥15个，或患者有明显腹痛、腹胀等不适取消移植，行全胚冷冻。取卵当天给予地屈孕酮(达芙通，苏威制药，荷兰)早晚各20mg，及黄体酮阴道缓释凝胶(雪诺酮，默克雪兰诺，德国)每日1支行黄体支持。移植后14d，血清HCG≥50 IU/L为生化妊娠，移植后28d，阴道超声见宫内孕囊为临床妊娠。

1.2.5观察指标 采集所有研究对象的相关临床及实验室指标，包括年龄、BMI、AMH、基础FSH、LH、E2及T，Gn启动剂量、总剂量及天数，HCG日LH、E2、P，获卵数，优胚数，诊断临床妊娠共移植次数。累计临床妊娠率=获得临床妊娠周期数(包括所有新鲜周期移植和冷冻移植后，得到的临床妊娠周期数)/新鲜刺激周期治疗周期总数×100%，全胚冷冻周期OHSS发生率=OHSS周期数(包括轻、中、重度)/新鲜刺激周期中行全胚冷冻治疗周期总数×100%。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 3种促排卵方案一般情况及促排情况的比较

3组间患者年龄、BMI、AMH、基础FSH、LH、E2、T水平，HCG日P水平，获卵数、优胚数无统计学差异(P>0.05)；A组和B组较C组Gn启动剂量大，A组较B组和C组Gn总剂量、Gn天数多，A组较C组HCG日E2水平高，A组较B组和C组HCG日LH水平低，C组较B组HCG日LH水平低，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 3种促排卵方案一般情况及促排情况的比较

2.2 3种促排卵方案妊娠结局比较

3组间比较累计临床妊娠率及移植次数无统计学差异(P>0.05)，两两比较B组较A组和C组卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生率低，差异有统计学意义(P<0.0167)。见表2。

表2 3种促排卵方案累计妊娠结局比较

3 讨论

PCOS是排卵障碍性不孕症患者最常见的病因，促排卵治疗6个周期仍未孕，部分患者需行IVF-ET助孕，PCOS复杂的内分泌及代谢异常易导致卵子质量差、子宫内膜容受性降低、OHSS等。高LH水平和LH/FSH比例倒置使卵泡过早黄素化，卵子质量及形成的胚胎质量相对较差[3]。高LH水平使子宫内膜过早表达孕激素受体改变内膜的种植窗；长期雌激素刺激可使子宫内膜异常增生降低内膜的容受性。双侧卵巢多囊样改变、高AMH水平增加了超促排卵OHSS发生率。因此，IVF-ET助孕过程中个体化的促排卵方案对PCOS患者至关重要，低费用、低OHSS发生率、高优胚率，并最终安全分娩一位健康的婴儿是每位临床医生追求的目标。目前，PCOS患者常用的促排方案有超长方案、拮抗剂方案、长方案等，哪一种方案更适合PCOS患者尚无统一定论。

GnRH激动剂方案主要有超长方案、长方案。GnRH激动剂通过饱和垂体相关受体后达到垂体脱敏，可很好的改善PCOS患者高LH水平、抑制早发LH峰的出现，且卵泡的同步性好[4]。超长方案通过长效GnRHα预处理，可以增加子宫内膜整合素αvβ3分泌及胞饮突的数量提高内膜的容受性[5-6]，进而提高临床妊娠率。但是垂体的抑制作用需要更多Gn促排卵，且临床治疗周期长，增加了患者经济负担及OHSS发生率。超长方案较长方案垂体降调节的时间更长，一般28～35d。拮抗剂方案无“flare up”作用，能迅速抑制早发LH峰出现，缩短Gn的用量及时间，经济效益高[7],可用GnRHα替代HCG诱导LH峰促进卵泡成熟，降低OHSS发生率[8]。但是拮抗剂可与内膜相关受体结合降低内膜容受性，且GnRHα较HCG半衰期短、受体结合能力差，溶黄体提早发生，黄体功能缺陷[9-10],因此,在我们研究中，拮抗剂方案组新鲜周期采取了全胚冷冻，择期行冻胚移植。

我们研究显示拮抗剂方案Gn启动剂量较长方案大，但Gn总剂量无差异。超长方案Gn总剂量及Gn天数较拮抗剂方案和长方案多；超长方案Gn总剂量多，这与超长方案垂体抑制作用强烈，需要更多的Gn让卵巢“苏醒”，高Gn总量导致HCG日E2水平升高，有更多的卵泡发育，但未增加获卵数及优胚数，且3组间累计临床妊娠率、移植次数无显著差异。超长方案增加了患者经济负担，并没有明显改善临床妊娠结局。全胚冷冻是减少OHSS发生的有效措施，而我们的研究对象中B组因拮抗剂对内膜容受性的影响采取了全胚冷冻，为使3组间资料的可比性，我们比较了3组间全胚冷冻周期中OHSS发生率，发现拮抗剂方案较超长方案、长方案OHSS发生率低。赵冬梅等[11]报道超长方案较长方案Gn天数、Gn总量高，但获卵数、优胚率、临床妊娠率无差异，与本文研究结果一致。李苏萍等[12]报道超长方案较长方案临床妊娠率高，早期自然流产率低。Alinany等[13]报道拮抗剂方案可使高反应人群OHSS发生率降低10%，与本文研究结果一致。蔡文元等[14]报道超长方案Gn天数、Gn总量、临床妊娠率高于拮抗剂方案，但中重度OHSS发生率高。本研究提示超长方案、长方案、拮抗剂方案累计临床妊娠率无差异，这可能与超长方案组HCG日低LH水平抵消了超长方案对内膜及卵子质量的部分优势，另一方面拮抗剂组采取了冻胚移植，拮抗剂对内膜容受性及黄体功能的影响不存在。

拮抗剂方案促排时间短、Gn用量少，且OHSS并发症发生率低，对PCOS患者来说是一种较为理想的促排卵方案。